中山大学肿瘤防治中心张力教授与方文峰教授团队研究成果，再度登上《自然·医学》杂志，该研究为中山大学肿瘤防治中心牵头，全球多中心研究团队协同开展，证实了芦康沙妥珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的显著疗效。芦康沙妥珠单抗已在中国获批上市，成为全球首个在肺癌领域获批的TROP2 ADC。（Nat Med. 2025年4月10日在线版）

TROP2是一种在肺癌等多种实体瘤中过表达的跨膜糖蛋白，已成为抗肿瘤治疗ADC的热门靶点，因其在正常组织和细胞中几乎不表达或低表达，有助于保证治疗精准性。芦康沙妥珠单抗由具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子，在抗体端采用新一代偶联技术（甲磺酰基嘧啶连接头）与抗体不可逆偶联，采用自研偶联技术的创新设计、全新毒素载荷，在毒素端与自研毒素小分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（T030）结合，DAR高达7.4，增强药物的稳定性和抗肿瘤活性，同时减少非肿瘤毒性。2025年3月4日，芦康沙妥珠单抗获批新适应证，用于经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者。

此次发表的研究包含了两项重要的临床试验：KL264-01研究3A队列和SKB264-II-08研究Part1。两项全球多中心研究，覆盖亚洲和欧美等地患者群体，充分考虑地域人群差异，加速临床试验进程，为药物国际化推广奠定了基础。

KL264-01研究是一项全球多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估芦康沙妥珠单抗在多种晚期实体瘤中的疗效和安全性。其中，晚期NSCLC患者被纳入研究的第3A队列，共纳入43例患者，包括EGFR野生型（EGFR-WT）和EGFR突变型（EGFR-mutant）患者。

全分析集（FAS：KL264-01，43例；SKB264-II-08，64例）证实了芦康沙妥珠单抗的显著抗肿瘤活性。在KL264-01 3A队列中，截至2024年3月5日，中位随访时间26个月，总体客观缓解率（ORR）达40%，疾病控制率（DCR）为81%，中位持续缓解时间（DoR）达8.7个月，中位无进展生存时间（PFS）为6.2个月，中位总生存（OS）达21.8个月。

在EGFR野生型患者中，ORR为24%，中位PFS为5.3个月；在EGFR突变型患者中，疗效获益更突出，ORR达55%，中位PFS为11.1个月。事后亚组分析显示，相比EGFR野生型患者，EGFR突变患者从芦康沙妥珠单抗单药治疗中获益更多。

SKB264-II-08研究是一项针对晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究，进一步验证芦康沙妥珠单抗在该疾病中的疗效。SKB264-II-08研究Part 1共纳入64例EGFR突变型NSCLC患者，分为两组：一组为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药且接受过铂类化疗的患者（队列1），另一组为对TKI耐药但未接受过化疗的患者（队列2）。截至2024年4月19日，中位随访时间12.7个月，所有患者ORR为34%（22/64），DCR为84%，中位PFS为9.3个月。

安全性方面，芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）表现出良好的耐受性。共107例患者接受了芦康沙妥珠单抗治疗，其中98%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），71%的患者出现3级或以上TRAEs。最常见的TRAEs为血液学毒性，包括血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症，但大多数患者在对症治疗后能够迅速恢复。这表明芦康沙妥珠单抗的安全性整体可控，治疗相关的毒性在充分的支持治疗下能够得到缓解。

此前，第一三共和阿斯利康联合研发的dato-DXd、吉利德研发的戈沙妥珠单抗均比芦康沙妥珠单抗更早进入Ⅲ期试验阶段，但选择的患者是经治未筛选的NSCLC患者，疗效不突出。芦康沙妥珠单抗试验入组的是EGFR突变型NSCLC患者，在中国的所有肺癌人群中，EGFR突变比例为30%~40%，在肺腺癌中该比例可超过50%。研究者表示，潜在作用机制的探索表明，EGFR突变可显著增强芦康沙妥珠单抗的内化活性，这一发现与临床试验结果相互印证，提示EGFR突变型NSCLC患者接受芦康沙妥珠单抗单药治疗或可显著获益。

针对EGFR突变NSCLC的多项Ⅲ期临床试验正在进行中。例如，SKB264-III-09（NCT05870319）研究评估芦康沙妥珠单抗在EGFR-TKI耐药且未经化疗的EGFR突变型NSCLC患者中的疗效。SKB264-III-15（NCT06670196）研究探讨芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼在未经治的EGFR突变NSCLC患者中的一线治疗效果。

（编译 张俊熙）