瑞士沃多伊斯大学医院中心Peters等报告，在程序性细胞死亡配体1（PD-L1）高表达的、未经治疗的、局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，抗TIGIT抗体tiragolumab联合阿替利珠单抗对比单用阿替利珠单抗虽然未能达到主要终点，但能观察到数值上的改善。（自2025AACR年会）

TIGIT是一种T细胞免疫受体，具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基激活基序结构域，已成为一种有前途的免疫检查点靶点。TIGIT与癌细胞和抗原呈递细胞上的脊髓灰质炎病毒受体（PVR，也称为CD155）结合，抑制T细胞和自然杀伤细胞的免疫活性。

在肺癌细胞中，肿瘤浸润淋巴细胞，特别是衰竭型CD8+ T细胞，可能表达高水平的TIGIT和PD-1；因此，一种阻断TIGIT与PVR结合的人类抗TIGIT单克隆抗体可以恢复CD226和PVR之间的相互作用，从而激活T细胞和NK细胞。

SKYSCRAPER-01是一项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照、随机试验，于2020年3月至2021年8月在20个国家的122个站点招募了未经治疗的、PD-L1高表达的、没有EGFR/ALK改变的、ECOG PS评分0~1分的、局部晚期不可切除或转移性的NSCLC患者，等比分予tiragolumab（600 mg q21）或安慰剂，并均联用阿替利珠单抗（1200 mg q21），治疗直至疾病进展或临床无效。

主要终点是研究者在主要分析数据集（包括PD-L1肿瘤细胞比例评分≥ 50%的患者，22C3法测定）中评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括主要分析数据集中研究者评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），以及次要分析数据集（PD-L1肿瘤细胞比例评分≥ 50%，SP263法测定）中的OS。

结果显示，最终分析包括534例随机分组的患者。在2022年3月数据截止时，联合tiragolumab组和联合安慰剂组中研究者评估的中位PFS分别为7.0个月和5.6个月（HR=0.78，95%CI 0.63~0.97，P=0.02），虽然两组的中位PFS有数值上的差异，但未达到预设的P<0.01的阈值。

在最终OS分析中，数据截止时间为2024年9月，联合tiragolumab组和联合安慰剂组的中位OS分别为23.1个月和16.9个月（HR=0.87，95%CI 0.71~1.08，P=0.22），ORR分别为45.8%和35.1%，中位DOR分别为18.0个月和14.6个月。

安全性分析显示联合治疗的毒性增加。联合tiragolumab组的中位治疗持续时间更长（7.5个月 vs. 5.5个月），且任何级别毒性事件、与任何治疗相关的不良事件、导致治疗终止的不良事件以及免疫相关的不良事件的发生率均更高。

联合tiragolumab组最常见的不良事件是瘙痒、皮疹、食欲下降、咳嗽和贫血。发生率超过5%的免疫介导的不良事件包括皮疹、肝炎、甲状腺功能减退、输液相关反应、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全和肺炎。

研究解读

华盛顿大学医学院Govindan教授评论指出，对比更早的获得了阳性结果的Ⅱ期研究CITYSCAPE，Ⅲ期研究SKYSCRAPER-01的结果“令人失望”。不过，两项研究的入组人群存在几个差异，SKYSCRAPER-01研究中肝转移和脑转移患者的比例更高、男性比例更高，样本量也更大。这种队列规模和基础特征间的差异，以及肿瘤生物学和肿瘤微环境的差异，也可能导致了两项研究结果的差异。

尽管遇到了这些挫折，但TIGIT途径仍然是一个有趣的靶标，其他TIGIT抑制剂仍在开发中，并非所有的TIGIT抑制剂都是相同的。 （编译 申鑫）