英国剑桥大学Gozdecka等和加拿大玛格丽特公主癌症中心Hosseini等研究发现，神药二甲双胍有新功效，二甲双胍可抑制克隆性造血驱动的克隆扩展，帮助预防血液系统肿瘤。（Nature. 2025年4月16日在线版）

人体内不断生成积累大量突变，多数突变对身体影响较小，但少数突变例外。造血干细胞因基因突变获得竞争优势时，会逐渐取代正常细胞，主导血细胞生成，这就是克隆性造血。携带克隆性造血的个体，最终患上血液系统肿瘤、心血管疾病及年龄相关炎症性疾病风险增加。

DNMT3A突变是克隆性造血最常见的基因突变，50%~60%的克隆性造血携带者都有这种突变。DNMT3A负责编码DNA甲基转移酶，通过DNA甲基化，在基因表达调控中起到关键作用。在DNMT3A中，R882位点是突变热点，携带R882突变的患者进展为急性髓系白血病（AML）的风险显著高于其他突变类型，提示DNMT3A R882成为预防AML的重要干预靶点。

英国剑桥大学研究团队首先构建出Dnmt3aR878H（相当于人类的R882）突变的小鼠模型，发现突变造血干细胞和祖细胞（HSPC）在炎症压力下表现出竞争优势。为揭示其中机制，研究者通过CRISPR筛选，鉴定出640个突变细胞依赖的基因，其中大量与线粒体代谢相关，包括编码转运蛋白的Slc25a1基因和复合物Ⅰ组分的Ndufb11。

基于这一发现，研究团队测试了多种靶向线粒体的药物，包括转运蛋白SLC25A1抑制剂CTPI2、复合物Ⅰ抑制剂IACS-010759，以及通过抑制复合物Ⅰ发挥作用的二甲双胍。实验发现，这三种药物均可抑制Dnmt3aR878H突变的克隆扩增。此外，通过对UK biobank超过40万受试者的分析显示，服用二甲双胍的个体DNMT3A R882突变克隆性造血的患病率显著降低，而在其他DNMT3A突变中则没有观察到这样的相关性。

研究发现二甲双胍通过抑制线粒体复合物Ⅰ，抑制突变克隆扩增同时不影响健康细胞，这一发现提示二甲双胍等药物通过调控线粒体代谢预防DNMT3A R882H突变AML的治疗策略。

加拿大玛格丽特公主癌症中心研究团队也发现，二甲双胍能抑制克隆性造血，且揭示了潜在表观遗传机制。

研究比较了携带Dnmt3aR878H突变小鼠的HSPC与野生型细胞的代谢差异，发现Dnmt3aR878H突变导致线粒体呼吸增强，这赋予了突变细胞竞争优势。而在小鼠移植模型中，二甲双胍的长期治疗抑制了突变细胞的优势、降低了这些突变细胞的占比。

代谢组学分析显示，二甲双胍提升了突变细胞的甲基化指数，增强了细胞的甲基化潜能，并且逆转了这些细胞中异常的DNA CpG甲基化和组蛋白H3 K27三甲基化。研究者在人类脐带血来源的HSPC中通过先导编辑引入了R882突变，成功模拟了克隆造血表型。结果显示，二甲双胍在该模型中成功降低了人类DNMT3A R882H造血干细胞的竞争优势。

这两项研究证实，二甲双胍有望成为预防DNMT3A R882突变驱动的人类克隆性造血的干预策略，为进一步的临床研究奠定了基础。需要进一步的研究来明确，二甲双胍等药物能否阻止克隆性造血细胞向白血病的转变。

（编译 张俊熙）