复发的成人急性淋巴细胞白血病具有高的再诱导死亡率、化疗耐药，以及较差的预后，中位总生存（OS）<6月，5年OS≤10%。研究者之前报道过一个经过基因修饰以表达19-28z嵌合抗原受体（19-28z CAR）的自体T细胞在CD19表达的CLL 和ALL患者中具有高抗肿瘤活性（Brentjens R et al.Blood 2011; Davila M et al.Sci Transl Med2014）。因此，研究者继续报道成人复发/难治（R/R）ALL Ⅰ期临床研究 (NCT01044069)的长期随访结果，并分析潜在的治疗反应的预测标志和该治疗的神经毒性。

该研究纳入成人R/R B-ALL患者。符合条件的患者接受白细胞分离术，采用编码了由抗CD19的scFv链接到CD28和CD3ζ信号域（19-28z）组成的CAR转录病毒来转染T细胞。所有患者接受淋巴细胞去除治疗，2天后给予1x106 –3x106/kg的19-28z CAR T细胞输注。该项研究的主要目的是评估19-28z CAR T细胞在ALL患者中的安全性和抗肿瘤活性。在第14-28天通过多参数流式细胞术和深度测序对骨髓（BM）进行治疗后微小残留（MRD）的分析(Adaptive Biotech Corp.)。

结果：24例患者经过治疗。中位年龄为56岁（范围，23-74）。6例（25%）Ph+ B-ALL（2例T315Ⅰ易位），6例（25%）已行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），和11例（46%）在接受19-28z CAR T细胞治疗前已经用过至少3线ALL化疗方案治疗。

   在这24例患者中，22例评价了疗效。在19-28z CAR T细胞输注时，22例患者中的12例有形态学上的异常（骨髓6-97%的原始细胞），其中10例存在MRD。其中20例患者(91%)在19-28z CAR T细胞治疗后获得完全缓解（CR），并且这其中的18例患者获得MRD阴性并达到CR。可以接受移植的13例患者中，10例（77%）在19-28z CAR T细胞治疗后成功进行了异基因移植。至2014年7月1日，中位随访时间为7.4个月，其中13例患者有至少6个月以上的随访。6例患者获得了超过1年的无病生存。中位总生存时间为9月。5例患者在随访期间复发，包括1例CD19阴性的患者复发。复发的患者中有3例再次应用了CAR T细胞治疗，其中两例获得了二次CR。比较治疗后缓解与不缓解的患者，发现缓解与否与年龄(<60 vs.≥60)，既往是否接受HSCT治疗，既往化疗线数，治疗前的原始细胞比例等无相关性。

   虽然10例有MRD的患者在输注T细胞后没有发生细胞因子释放综合征（CRS），但是13例有形态学异常的患者中，输注T细胞后有9例发生了CRS，伴或不伴有神经系统症状，这些症状需要IL-6R拮抗剂或皮质类固醇干预。关于血清细胞因子的详细分析表明，在神经毒性出现之前都存在IL-6的峰值（增加22.2至553倍)。根据这些数据，研究者研究者已经发展成多学科CRS管理体系，减少高危患者的CRS的严重性，以及改善19-28z CAR T细胞治疗的安全性。

研究结果显示：虽然需要更长时间的随访去观察缓解的持久性，但是它能够产生MRD阴性的缓解效果，并且治疗后有成功的长期结果，包括序贯异基因造血干细胞移植治疗，没有增加移植后毒性，这些都非常支持19-28z CAR T细胞治疗在成人B-ALL中的应用。血清IL-6水平和神经毒性之间的时间关系提示，研究者针对IL-6的早期干预治疗可以更有效地改善具有形态学异常患者在T细胞输注时的神经毒性。这些研究结果需要系统地评估，并在一个较大的2期临床试验中证实。