德国维尔茨堡大学Eilers等研究发现，癌蛋白MYC除了传统的转录调控功能外，还能通过结合RNA帮助肿瘤免疫逃逸的重要功能。MYC能通过与RNA结合，招募核外切酶复合体促进RNA降解，防止具有免疫原性的RNA-DNA杂交分子（R环）形成，避免激活模式识别受体TLR3信号通路调控的先天免疫反应。（Cell. 2026年1月22日在线版）

作为一种转录因子，MYC蛋白通过与DNA结合调控多种蛋白的表达，很多肿瘤高表达MYC促进细胞生长、增殖并重编程细胞代谢。不过，MYC还可帮助一些肿瘤构建免疫抑制的微环境，使肿瘤实现免疫逃逸。MYC的传统促癌机制难以解释肿瘤的免疫逃逸现象。

研究者发现：敲除MYC编码基因会导致先天免疫激酶TBK1活化，进而引发干扰素反应并清除肿瘤；其次，TBK1的活化依赖于模式识别受体TLR3对双链RNA或源自核内RNA-DNA杂合体（R环）的识别，提示MYC可能直接参与了这些核酸分子的代谢过程。

研究者借助凭借eCLIP-seq、ChIP-seq、DRIPc-seq、RNA测序等技术研究证实，在转录延伸受到干扰或发生应激（如剪接体受阻）的情况下，MYC蛋白会在转录过程中发生位置转移，从它在DNA上的常规结合位置移动到新生RNA上。值得注意的是，70%的结合发生在内含子RNA中。

在MYC结合RNA后，会通过RBRIⅡ区域发生相变，形成多聚体结构；这些MYC多聚体会充当降解因子的集合枢纽，负责将核外切酶体及其靶向复合体聚集在R环周围，降解那些异常积累的RNA。

若无癌蛋白MYC帮助癌细胞清除基因转录过程中形成的R环（RNA-DNA杂合体），那些具有较强免疫原性的R环就会进入细胞质，结合并激活模式识别受体TLR3；TLR3的激活会进一步触发先天免疫激酶TBK1的磷酸化和活化，进而启动干扰素反应，并招募免疫细胞来清除肿瘤细胞。

MYC中的RBRIⅡ区域对于它与RNA结合至关重要，如果没有RBRIⅡ，R环就会在癌细胞内大量堆积，激活先天免疫系统，抑制肿瘤的生长。有趣的是，在正常情况下，RBRIⅡ结合RNA的功能独立于MYC的典型转录激活功能。也就是说，RBRIⅡ突变并不影响MYC对启动子处DNA的结合，也不影响其对经典靶基因的调节能力。

该研究表明，MYC在转录和RNA代谢中具有机制不同的功能。在肿瘤细胞中，它不仅可促进细胞增殖，还能帮助癌细胞实现免疫逃逸，且这两个功能在机制上互相独立。因MYC对正常细胞生存也非常关键，开发靶向MYC的抗癌药物充满挑战。该研究有望给MYC驱动的肿瘤带来新治疗靶点，即阻止MYC的RBRIⅡ与RNA的结合，激活先天性免疫反应。 （编译 王悦翔）