意大利研究者Sternberg等报告了欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)30994号Ⅲ期临床试验研究结果。该研究发现肌层浸润性膀胱癌患者行根治性膀胱切除术后，行即时化疗或延期化疗总生存率无差异。即时化疗可延长患者5年无病生存期。研究原计划入组660例，实际入组284例。但目前为止该研究仍是此类研究中最大的一组随机对照临床试验研究。(Lancet Oncol. 2015; 16: 76-86)

这项开放研究搜集了2002年4月~2008年8月期间，欧洲12个国家和加拿大的pT3-pT4期、有或无淋巴结转移、无远处转移的膀胱癌患者，均行根治性膀胱切除术+双侧盆腔淋巴结清扫，手术无残留病灶的患者术后90天内随机分组，分别接受即时化疗(141例)或复发后是延期化疗(143例)。

即时化疗组用4个周期的吉西他滨和顺铂方案或高剂量甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星和顺铂(高剂量MVAC)方案或是MVAC方案;延期化疗组用6个周期的治疗。主要终点为意向性治疗人群患者的总生存期。患者中位年龄为61岁，其中男性占80%，61%的患者为pT3期、17%为pT4期，70%有淋巴结转移。

在即时化疗和延期化疗组中，淋巴结清扫数目<15的患者pN-分别为18%和19%，pN+分别为43%和46%;淋巴结清扫术>15个的患者pN-均12%，pN+分别为28%和23%。从膀胱全切术至随机化分组的时间为63天。共有195例患者接受化疗，其中吉西他+顺铂165例(85%)。即时治疗组141例患者中，128例(91%)接受化疗，28例不足4个疗程。延期治疗组中，3例(2%)患者要求即时化疗，64例(45%)在疾病进展时更换化疗方案，其中44% 不足6个疗程。76例(53%)未改变化疗方案，其中53例(70%)无疾病进展。

截至2013年8月，平均随访时间为7.0年，即时治疗组中66例(47%)患者死亡，延期治疗组82例(57%)患者死亡，死于膀胱癌的患者分别占37%和45%，5年生存率分别为53.6%(95%CI 44.5%-61.8%)和47.7%(39.1%-55.8%)，中位生存时间分别为6.74年(95%CI 3.85年-未到达)和4.60年(2.15-6.25年)，相对危险度(HR)为0.78(95%CI 0.56-1.08，P=0.13)。5年肿瘤死亡率分别为38.6%及43.5%(HR=0.80，P=0.22)，两组死亡率无显著性差异(HR=0.84，P=0.61)。

即时治疗组与延期治疗组的疾病进展或死亡率分别为45%和62%，远处转移率分别为28%和37%，5年无病生存率分别为47.6%和31.8%，中位无病生存时间分别为3.11年和0.99年(HR=0.54，P<0.0001)。

多因素分析表明淋巴结是否阳性与患者的总生存期密切相关(pN-对pN+，P=0.026)，但与无病生存率无明显关联。淋巴结清扫范围与总生存率显著相关(P=0.028)。即时化疗组与延期化疗组在基线淋巴结未受累的患者中，5年生存率分别为79.5%和59.0%(HR=0.37，P=0.012)，在基线淋巴结受累患者中分别为42.7%和42.9%(HR=0.94，P=0.72)。

研究发现，即时化疗组与延期化疗组3-4度的骨髓抑制发生率分别为26%(128例)和35%(68例)，其中中性粒细胞减少症分别为38%与53%，血小板减少症分别为28%与38%，贫血分别为8%与16%。即时化疗组与延期化疗组分别有51%和78%的患者药物减量，有11%和10%的患者因药物副作用停止化疗。2例患者因药物毒性致死：其中即时化疗组1例(败血症)，延期治疗组1例(完全化疗后2周死亡，死因不详)。

该研究结果表明，肌层浸润性膀胱癌患者行根治性膀胱切除+双侧盆腔淋巴结清扫术后，行即时化疗或延期化疗患者的总生存率无显著差异。研究者也指出该研究有一定的局限性，或许某些亚组的患者可以从即时化疗中获益，需进行更多的数据分析，并结合相关的生物学指标进行进一步探索。

(编译 田军 审校 马建辉)