一线治疗的AURA Ⅰ期试验及两个在经治患者中实施的AURA Ⅱ期临床试验数据显示，在具有特定突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)初治和经治患者中，试验性第三代酪氨酸激酶抑制剂AZD9291对患者具有显著且持久的反应率，其确认客观缓解率(ORR)为61%~75%。(摘要号 Mini 16.06. 16.07. 16.08.)

EGFR T790M突变的患者对第一代EGFR抑制剂(如厄洛替尼、吉非替尼)及第二代EGFR抑制剂(如阿法替尼)耐药，这为治疗带来了困难。AZD9291是一种口服强效的且不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，特异性针对EGFR TKI敏感突变及T790M耐药突变。

研究者对AZD9291用于一线药物和用于耐药患者的治疗疗效均进行了评估。参与AZD9291多项研究的Pasi  Jänne教授表示：“我们的困境是我们是否应该遵循这样一种时序模型：从一种抑制剂开始，出现了耐药后，再换用另一种抑制剂。或许我们是否应该一开始就使用最好的药物，即从一开始就用那种能克服所有耐药机制的药物。”

另一个重要的事实是，类似AZD929这样的药物在皮肤方面的不良反应较厄洛替尼和阿法替尼更轻。Jänne教授补充道：“这意味着它更容易成为组合治疗的一部分，而厄洛替尼、阿法替尼由于不良反应的原因更难联合用药。目前，关于AZD9291联合用药的Ⅰ期临床试验已经开展。就晚期癌症而言，我不认为单用一种药物就可将其治愈，而是需要多药联合或序贯治疗才能控制患者的病情。且早期的研究数据也显示一些药物能够被联合使用。”

一线治疗的缓解率高

AURA Ⅰ期临床试验更新了AZD9291作为一线药物治疗EGFR阳性的晚期NSCLC的数据。

Jänne教授介绍道：“在初治患者组，AZD9291显示出了可观的临床缓解情况及良好的耐受性。确认的客观缓解率为75%(95%CI 62%~85%)，并且在数据截止点的最长缓解期达到了18个月。”

72%的患者在第12个月时仍为肿瘤无进展生存状态，并且这些结果推进了正在招募患者的FLAURA Ⅲ期临床试验的开展(该试验用于比较80 mg AZD9291与目前EGFR TKI标准治疗方案对初治患者的疗效)。

在这项扩大试验中，60例患者接受80 mg或160 mg qd AZD9291的治疗。中心实验室的检测结果给出了几种EGFR突变的亚型，包括L858R型(40%)，19号外显子缺失型(37%)和其他EGFR敏感的突变亚型(3%)及T790M型(8%)。在数据统计分析截止时，有52例患者仍在接受治疗。两个队列的疾病控制率均达到97%。2例患者达到完全缓解(CR，均为160 mg组)，43例患者获得部分缓解(PR)，13例为疾病稳定(SD)，仅2例为疾病进展(PR，均为80 mg组)。

Jänne教授表示：“从缓解持续时间和无进展生存期(PFS)的角度来看，这些数据仍不太完善。PFS的评估方面仅有35%的完成数据。在所有的人群中，95%的可信区间的下限为13.7个月。两个剂量组的最长PFS为19.2个月。虽然尚未达到中位PFS，从生存曲线上可以看到PFS的95%可信区间的下限为12~13个月，这比通常的EGFR抑制剂的中位PFS长。该结果令人振奋。这启示我们，若将可用于耐药患者的药物更早地使用，或能带来更好的疗效。因为AZD9291比厄洛替尼和阿法替尼具有更好的耐受性，将它作为初始治疗的药物会很好，当然还需要进一步观察其疗效。”

持续的有效性和良好的耐受性

AURA项目还包括了AURA 2以及AURA扩展队列的两个Ⅱ期临床研究，以评估AZD9291在EGFR TKI治疗后进展的、拥有EGFR敏感突变及T790M突变的进展期NSCLC人群中的有效性和安全性。Janne指出：虽然只有初步的结果，但AZD9291在这两项研究中的疗效和耐受性与之前报道的数据一致。

AURA扩展试验是Ⅰ期剂量爬坡试验的后续研究，共入组201例患者，每日给予一次80 mg 的AZD9291治疗。结果显示，ORR为61%(95%CI 54%~68%)，但中位缓解持续时间和中位PFS尚未达到。在疗效评价中，并没有达到CR的患者，122例(61%)患者的疗效评价为PR，58例(29%)为SD，19例(10%)为PD。中国台湾学者James Chih-Hsin Yang博士表示：“疾病控制率达到了91%，只有很少的患者在使用AZD9291后依旧疾病进展。虽然PFS还没有达到，但是在12个月的随访中，生存曲线显示有一个很长的PFS。”

同样的结果也在全球性、非盲单臂Ⅱ期试验AURA2中被观察到。与AURA扩展试验一样，所有患者都被检测到了T790M阳性以及EGFR突变，包括19号外显子缺失(65%)、L858R突变(32%)和其他突变(3%)。

在AURA 2研究中，ORR为71%。2例患者达到了CR，139患者为PR。疾病控制率达到了92%，大于等于6周的疾病稳定率为21%。

日本名古屋Aichi肿瘤中心的胸外科主任Tetsuya Mitsudomi说道：“71%的缓解率比AURA扩展试验中的还要高。中位PFS为8.6个月(38%的患者获得PFS)，中位缓解持续时间为7.8个月(27%的患者获得持续缓解)。在两项Ⅱ期临床研究中，AZD9291在缓解持续时间和PFS上均获得了阳性的临床结果，我们需要更长的随访时间来完整地评估这些疗效。”

目前正在进行的AURA 3试验，入组使用EGFR TKI治疗后进展的、拥有EGFR敏感突变及T790M突变的进展期NSCLC患者，试图比较使用AZD9291或以铂类为基础的两联化疗的疗效。该试验计划招募410例患者。

在所有三项研究中，主要纳入人群为女性和亚洲患者。在Ⅱ期临床研究中，多数患者为不吸烟者(分别占67%和76%)。

AZD9291在这些研究中的安全性与既往的报道一致。在AURA Ⅰ期研究的不同剂量组、不同分级的所有患者中，最常见的不良反应事件为皮疹(所有级别的发生率为77%，≥3级的发生率为2%)和腹泻(所有级别的发生率为73%，≥3级的发生率为3%)。

这些事件也在AURA Ⅱ期临床研究中被报告为最常见的不良反应。在AURA扩展试验中，所有级别皮疹的发生率为40%，≥3级的发生率为1%;所有级别腹泻的发生率为45%，≥3级的发生率为1%。同样，在AURA 2试验中，所有级别皮疹的发生率为42%，≥3级的发生率为1%;所有级别皮疹的发生率为39%，≥3级的发生率为1%。

新药应尽快上市

在这三项研究的讨论中，来自德国胸部肿瘤中心的Martin Reck教授提到了三项研究中的一些有趣之处。他说：“我们看到AZD9291在患者中的确切疗效，且由于药物机制的原因，耐受性也很好，不常见到第一代TKI的不良反应。至于使用该药物进行一线治疗的问题，目前尚不明确AZD9291用于一线治疗的疗效，但这个问题将由FLAURA试验的结果来解答。在既往接受过治疗的患者中，AZD9291有令人印象深刻的疗效。虽然对T790M阴性患者的疗效并不肯定，但我们的确在20%~30%的患者中看到了疗效。最后，我希望此类药物能尽早上市。”

据悉，AZD9291用于治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的上市申请已被提交给美国FDA、EMA及其他监管机构;美国FDA已授予AZD9291优先审查的资格，EMA也批准加速评估AZD9291。

(编译 王守正 审校 李峻岭)