阿斯利康公司日前宣布暂停两项临床试验(TATTON和CAURAL试验)，两项试验为探讨等待审批的AZD9291和靶向PD-L1的Durvalumab(MEDI4736)联合治疗疗效，原因是患者出现间质性肺病，不过未出现因此死亡病例。患者将收到有关此不良反应的知情同意，决定是否继续接受参加试验接受这些药物治疗。

这两种药物是阿斯利康公司两种最有希望的试验性抗肿瘤药物，两种药物联合应用是诸多可能的适应证中的一种。AZD9291是第三代口服不可逆选择性EGFR突变抑制剂，阿斯利康公司预测其会有30亿美金的年销售额。

施贵宝公司Nivolumab近日获FDA批准扩大适应证，用于治疗非鳞非小细胞肺癌，成功杀入PD-1抑制剂的巨大市场。虽然该药疗效与PD-L1表达正相关，但FDA并未限制其仅用于PD-L1阳性患者，只同时批准Dako的PD-L1检测试剂PD-L1 IHC28-8，以便医生决定哪些患者可从Nivolumab治疗获益。

Nivolumab这一适应证批准是基于CheckMate 057研究，该研究入组582例晚期非鳞NSCLC患者，患者接受含铂两药化疗后疾病进展，中位总生存Nivolumab组较多西他赛组长3个月(12.2个月 vs. 9.4个月)，有PD-L1表达的患者获益更显著，中位总生存达到17.2~19.4个月。这一批准较FDA一般流程提前了3个月。

首个PD-1抑制剂药物Pembrolizumab(默沙东)也已于近期获批用于治疗有PD-L1表达的非小细胞肺癌。Nivolumab与Pembrolizumab相比有两个优势，后者限于PD-L1阳性人群，且无生存优势数据。

Durvalumab面临的是免疫疗法的前沿，目前尚无PD-L1抑制剂药物上市，PD-1/PD-L1与其他药物组合被认为是未来十年抗肿瘤药物最重要的研究方向。但开发复方药物比单方药物复杂很多，AZD9291和Durvalumab均未上市，同时开发风险高于分别开发，因有太多未知因素。

(编译 钟成)

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CheckMate 057研究

美国Fox Chase癌症中心Hossein Borghaei等报告CheckMate 057研究的结果显示，在接受含铂双药治疗中出现疾病进展或治疗后出现疾病进展的晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，Nivolumab对总生存期(OS)的改善优于多西他赛。(N Engl J Med. 2015, 373:1627-1639.)

Nivolumab是完全人源化的IgG4型程序性死亡受体1(PD-1)免疫检测点抑制剂，可干扰PD-1介导的信号通路，可能恢复抗肿瘤免疫功能。该项随机、开放、Ⅲ期国际临床研究将接受含铂双药治疗中/后进展的非鳞NSCLC患者分为Nivolumab组(3 mg/kg，每2周一次)或多西他赛组(75 mg/m2，每3周一次)。主要研究终点为OS。

结果显示：Nivolumab组患者的OS优于多西他赛组。Nivolumab组292例患者的中位OS为12.2个月(95%CI9.7~15.0个月)，多西他赛组290例患者的中位OS为9.4个月(95%CI8.1~10.7个月);两组的死亡风险比为0.73(96%CI0.59~0.89，P=0.002)。

Nivolumab组患者的1年总生存率为51%(95%CI45%~56%)，多西他赛组的为39%(95%CI33%~45%)。随访中发现，18个月时Nivolumab组患者的总生存率为39%(95%CI34%~45%)，多西他赛组的为23%(95%CI19%~28%)。

Nivolumab组患者的缓解率为19%，多西他赛组的为12%(P=0.02)。尽管两组患者的中位无进展生存期并无差异，分别为2.3个月和4.2个月;但Nivolumab组的1年无病生存率优于多西他赛组，分别为19%和8%。

根据肿瘤细胞膜PD-1配体表达情况(≥1%，≥5%和≥10%)进行的分层分析显示，Nivolumab的疗效优于多西他赛。Nivolumab组3~4级治疗相关不良反应的发生率为10%，多西他赛组为54%。

 (编译 Lucifer)