北京大学肿瘤医院李健、沈琳教授等报告的两项Ⅰ/Ⅱ期临床研究合并分析结果显示，戈来雷塞单药及其联合西妥昔单抗，为携带KRAS G12C突变的晚期难治性结直肠癌患者提供了潜在的治疗选择。其良好的疗效和安全性支持进一步探索基于戈来雷塞的联合方案在更前线治疗中的应用。（Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025年12月1日在线版）

戈来雷塞于2025年5月22日获得国家药品监督管理局批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，疗效和安全性优秀，并且是目前国内已获批的KRAS G12C抑制剂中唯一实现每日单次口服给药的药物。戈来雷塞提供了更加高效便捷的治疗方案，重塑了KRAS G12C突变型患者治疗格局。

KRAS G12C突变存在于约4%的结直肠癌患者中，并与较低的治疗反应率和总生存率相关。EGFR信号通路已被确定为对KRAS G12C抑制剂产生耐药的主要机制。该研究旨在评估新型共价小分子KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（JAB-21822）单药或联合抗EGFR抗体西妥昔单抗，在KRAS G12C突变结直肠癌患者中的疗效和安全性。

JAB-21822-1002是一项开放、非随机化、剂量递增（Ⅰ期）和扩展（Ⅱa期）试验，评估戈来雷塞单药治疗KRAS G12C突变实体瘤。JAB-21822-1007是一项开放性、非随机化、剂量递增（Ⅰb期）和扩展（Ⅱ期）研究，评估戈来雷塞联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌、小肠癌和阑尾癌。单药试验在中国17家医院，联合试验在中国16家医院招募了成年参与者（年龄≥18岁）。

在此仅报告接受推荐Ⅱ期剂量（800 mg，每日一次，治疗周期为21天，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、研究者自行决定或患者撤回知情同意书）口服戈来雷塞治疗的结直肠癌患者，并将Ⅰ期和Ⅱ期数据汇总分析。联合试验中，西妥昔单抗静脉给药，第一周初始负荷剂量为400 mg/m²，随后每周250 mg/m²或每两周500 mg/m²。

本次分析的关键入组标准包括：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性结直肠癌且携带KRAS G12C突变；ECOG PS评分为0或1；以及根据实体瘤疗效评价标准至少有一个可测量病灶。两项试验的Ⅰ期阶段，患者必须对标准治疗无效、不适合或拒绝标准治疗。两项试验的Ⅱ期阶段，患者必须至少接受过一线标准治疗且出现疾病进展或不耐受。

单药试验的主要终点为Ⅰ期的安全性（治疗中出现的不良事件、严重不良事件、治疗相关不良反应、剂量限制性毒性、生命体征/体格检查/心电图出现有临床意义的改变，以及≥3级的有临床意义的实验室化验值异常），以及Ⅱa期的客观缓解率（完全缓解和部分缓解）。联合试验的主要终点为：Ⅰb期的剂量限制性毒性、最大耐受剂量和推荐Ⅱ期剂量，以及Ⅱ期的客观缓解率。

全分析集定义为在单药试验中，基线时至少有一个可测量病灶并接受了至少一剂戈来雷塞，或在联合试验中接受了至少一剂戈来雷塞联合西妥昔单抗的患者。安全性分析集定义为在单药试验中接受了至少一剂戈来雷塞，或在联合试验中接受了至少一剂戈来雷塞或西妥昔单抗的患者。试验已注册，正在进行中，但已停止招募。

2021年10月12日至2023年12月4日，单药试验中44例结直肠癌患者接受了戈来雷塞800 mg每日一次治疗，构成了全分析集和安全性分析集。2022年2月17日至2023年2月28日，联合试验中47例结直肠癌患者接受了戈来雷塞800 mg每日一次联合西妥昔单抗治疗，构成了安全性分析集。其中1例患者因仅接受了戈来雷塞而被排除在全分析集之外。数据截止日期为2024年6月30日。

单药试验的中位随访时间为21.9个月（IQR：20.0~25.5个月），联合试验的为18.7个月（IQR：15.9~20.6个月）。单药试验Ⅰ期阶段入组了15例结直肠癌患者。未观察到剂量限制性毒性、意外的3级或更高级别实验室检查值异常，或生命体征、体格检查、心电图检查的显著变化。

15例（100%）患者均发生了治疗中出现的不良事件，有13例（87%）报告了治疗相关不良事件；有5例（33%）发生了严重的治疗中出现的不良事件，都与治疗无关。联合试验Ⅰb期阶段入组了6例结直肠癌患者。未观察到剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。推荐Ⅱ期剂量确定为戈来雷塞800 mg每日一次。单药试验的客观缓解率为23%（95%CI 11%~38%，10/44），疾病控制率（DCR）达86.4%，联合试验的客观缓解率为50%（95%CI 35%~65%，23/46），DCR为87.0%。单药组中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为16.0个月，联合组中位PFS及中位OS分别为6.9个月，19.3个月。

单药组未出现4级或5级治疗相关不良事件，联合组发生2例4级治疗相关不良事件，分别为血胆固醇升高（1例）和电解质紊乱（1例），未出现5级治疗相关不良事件。单药及联合组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为20.5%和19.1%，整体安全性可控。

（编译 王志峰）