TP53合并EGFR突变的晚期NSCLC 联合化疗对比单用奥希替尼显著延长PFS

中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏教授等报告的TOP研究显示，在同时携带TP53突变和表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，一线联合化疗对比单用奥希替尼显著延长无进展生存期（PFS）。研究发现为EGFR突变NSCLC患者的个性化联合治疗提供了临床依据，填补了EGFR-TP53共突变人群缺乏高级别前瞻性循证证据的空白。（JAMA. 2026年8月10日在线版）

EGFR突变晚期NSCLC 中，TP53是最常见的共突变类型，发生率约为55%～65%。TP53共突变是EGFR突变晚期NSCLC预后较差的独立预后因素，与TP53野生型患者相比，EGFR-TP53共突变患者疾病进展和死亡风险较高。联合疗法已经成为EGFR突变NSCLC患者有前景的治疗方法。然而，其临床获益-风险特征仍备受争议。确定最有可能从这些方案中获益的患者仍是未被满足的临床需求。

为了前瞻性比较一线奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在携带TP53突变和EGFR突变的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，该项多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究于2021年3月25日至2024年7月11日在中国17个中心招募了294例符合条件的、初治的、Ⅳ期或复发性非鳞状NSCLC患者，等比分予奥希替尼联合化疗（培美曲塞和卡铂每3周方案治疗4个周期，随后奥希替尼联合培美曲塞维持治疗；146例）或奥希替尼单药（148例）。

主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括总生存期、缓解率、安全性及生活质量。

结果显示，294例入组患者的中位年龄为57岁（26~79岁），女性有159例（54.1%）。数据截点为2025年11月11日。奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位随访时间分别为25.1个月和26.1个月，中位PFS分别为34.0个月和15.6个月，差值为18.4个月，疾病进展或死亡风险降低56%（95%CI 9.9~22.3个月；HR=0.44，95%CI 0.32~0.60，P<0.001）。Kaplan-Meier 曲线显示，两组从治疗早期即出现分离，并在整个随访期间持续保持，进一步体现了联合方案持续而稳定的 PFS 获益。在预设亚组中，包括脑转移亚组和L858R突变亚组，该PFS获益具有一致性。总生存期数据仍未成熟（成熟度为30.6%），但奥希替尼联合化疗疗法显示有总生存获益的趋势（HR=0.57，95%CI 0.38~0.88）。奥希替尼联合化疗组在肿瘤缓解深度与持久性方面同样优于奥希替尼单药组，两组ORR为 82.9% vs. 71.6%，DCR为91.8% vs. 84.5%，中位DoR为32.7个月 vs. 15.3 个月。

奥希替尼联合化疗组≥3级治疗相关不良事件发生率较高，但未发现新的安全信号。主要是化疗相关不良反应，临床管理经验丰富，长期随访耐受性良好。

TOP 研究是全球首个专门针对 EGFR-TP53 共突变人群的前瞻性Ⅲ期随机对照研究，证实奥希替尼联合化疗可将中位 PFS 延长至 34.0 个月，较单药治疗实现翻倍获益，OS 亦显示出明确的获益趋势，且安全性可管可控。

（编译 冯婧）