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基于蝎氯毒素的新型CAR-T疗法

发表时间:2020-03-18

    美国希望城医学中心Wang等开发出一种新型CAR-T细胞疗法,该疗法与传统CAR-T疗法相比,能更全面地靶向多种GBM细胞,引导CAR-T细胞疗法靶向肿瘤细胞的蛋白是一种来自蝎子的毒素。[Sci Transl Med. 2020; 12(533). doi: 10.1126/scitranslmed.aaw2672]

    胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的脑瘤,也是最致命的人类癌症之一。胶质母细胞瘤难于治疗,原因在于肿瘤分布在大脑的各个地方,且具有很高的异质性。任何治疗GBM的免疫疗法,都需要解决肿瘤异质性的问题。

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    CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫疗法的重要突破之一,在治疗血液系统肿瘤方面已显示出良好的疗效。但在治疗GBM时的效果却不理想,其中一个原因是,通常CAR-T细胞疗法只能通过表达在T细胞上的嵌合抗原受体靶向单一抗原。由于GBM的异质性,很难找到一种在所有肿瘤细胞中都表达的抗原。

    以往研究发现,来自蝎子的蝎氯毒素(chlorotoxin,CLTX)能与广泛的GBM细胞结合。虽然CLTX与肿瘤细胞表面的哪个受体相结合尚未弄清,但其与GBM细胞的结合能抑制细胞的迁移和侵袭性。不过CLTX本身对肿瘤和正常组织并无毒性。研究者设想它或许可以成为帮助T细胞靶向GBM细胞的“向导”。

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    研究者发现,CLTX与其他靶向GBM的抗体相比(包括靶向IL13Rα2、HER2和EGFR的抗体),能与更多GBM细胞相结合。研究者开发出一种表达CLTX的CAR-T细胞(CLTX-CAR),在细胞培养和动物实验中均显示出显著的抗肿瘤活性。

    CLTX能与GBM中的干细胞样细胞结合,这些细胞被认为是导致肿瘤复发的主要原因。研究者发现,CLTX-CAR能在杀死这些癌细胞的同时,对大脑中的其他健康细胞和其他器官并未进行攻击,因此具有良好的安全性。

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    研究者认为,这种表达蝎氯毒素的CAR-T细胞疗法扩展了能被CAR-T细胞疗法治疗的实体瘤患者群,对于难于治疗的胶质母细胞瘤患者来说无疑是个好消息,这是一种全新的CAR-T疗法靶向策略。

    基于该研究的积极结果,研究者已经计划开展一项临床试验,在人体中检验CLTX-CAR细胞疗法的效果。目前这一临床试验正在入组患者,期待这一具有创新靶向策略的CAR-T疗法能为治疗胶质母细胞瘤带来突破。

    (编译 王刚)