局部晚期非小细胞肺癌患者放化疗联合二甲双胍是否有获益、能否改善生存、耐受性如何，美国和加拿大研究者开展的两项临床研究近期先后发表结果，证实联合二甲双胍似未带来生存获益，不宜推荐联合使用。(JAMA Oncol. 2021年7月29日在线版 DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2318; DOI:10.1001/jamaoncol.2021.2328)

研究一

美国匹兹堡大学医学中心Hillma癌症中心Skinner等报告NRG-LU001 Ⅱ期研究显示，不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者同步放化疗时，联用二甲双胍的耐受性良好，但未改善生存率。

NSCLC患者的预后相对较差。有重要数据支持将二甲双胍作为抗肿瘤药。为了比较单用放化疗或联用二甲双胍在Ⅲ期NSCLC中的应用，该项开放标签的Ⅱ期随机临床试验(NRG-LU001)于2014年8月24日至2016年12月15日入组无糖尿病史的、不可切除的、Ⅲ期NSCLC患者，并按体能状态、组织学类型和疾病分期来分层。主要终点为1年无进展生存(PFS)率，预计将1年PFS率从50%升至65%(HR=0.622)方有意义。次要终点包括总生存期、局部复发时间、远处转移时间和不良事件。

结果显示，最终167例患者符合入组条件，中位年龄64岁，男性97例(58.1%)，白人137例(82.0%)。对照组和二甲双胍组分别入组患者分别为81例和86例。幸存者中位随访27.7个月(0.03~47.21个月)。对照组的1年PFS率为60.4%(95%CI 48.5%~70.4%)，二甲双胍组为51.3%(95%CI 39.8%~61.7%;HR=1.15，95%CI 0.77~1.73，P=0.24)，1年总生存率分别为80.2%(95%CI 69.3%~87.6%)和80.8%(95%CI 70.2%~87.9%)，两组1年或2年的局部区域复发率/远处转移率无显著差异。在多变量分析中，临床分期是与PFS显著相关的唯一因素(HR=1.79，95%CI 1.19~2.69，P=0.005)。不良事件未见显著差异。

研究二

加拿大研究者Tsakiridis等报告的OCOG-ALMERA随机临床研究显示，与单用同步放化疗相比，联用二甲双胍不但未改善疗效而且还增加了毒性作用相关。因此，适合放化疗的局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)患者，不推荐使用二甲双胍。

未经手术的LA-NSCLC患者，即便积极的同步放化疗后生存仍较差。为了明确二甲双胍联合同步放化疗是否可作为巩固治疗方案，并改善LA-NSCLC患者的预后，该项多中心Ⅱ期随机临床试验(OCOG-ALMERA)入组96例无糖尿病史且未手术的LA-NSCLC患者，给予胸部放疗(60~63 Gy)伴或不伴巩固化疗，放化疗期间和之后长达12个月内联用或不联用二甲双胍(2000 mg/d)。分层因素为ⅢA期与ⅢB期。主要终点为经历失败事件(即局部疾病进展、远处转移、死亡以及12个月全因所致的停止试验治疗或计划评估)的患者比例。

结果显示，因入组缓慢，试验被提前终止。2014~2019年，二甲双胍组和对照组分别入组26例和28例，平均年龄65.6岁，其中女性30例(55.6%)。试验组和对照组1年的治疗失败率分别为69.2%和42.9%(P=0.05)，1年无进展生存率分别为34.8%(95%CI 16.6%~53.7%)和63.0%(95%CI 42.1%~78.1%;HR=2.42，95%CI 1.14~5.10)，总生存率分别为47.4%(95%CI 26.3%~65.9%)和85.2%(95%CI 65.2%~94.2%;HR=3.80，95%CI 1.49~9.73)，发生至少1例次的≥3级不良事件的发生率分别为53.8%和25.0%。

(编译 梁若凡)