美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心药学部Harding等报告，聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶(ADI-PEG 20)并不能增强mFOLFOX6(改良的5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)方案对晚期难治性肝细胞癌(HCC)患者的抗肿瘤活性。(Cancer. 2021年8月20日在线版 DOI:10.1002/cncr.33870)

特约主任编委

海军军医大学

第三附属医院

肝胆外科

杨田 教授

精氨酸是HCC的重要营养物质。在早期临床试验中，精氨酸降解剂ADI-PEG20，似乎可增强化疗(FOLFOX)在HCC动物模型和HCC患者中的疗效。为了在临床环境中正式验证这一假设，该项大规模的、全球性、开放性、单臂的Ⅱ期临床试验，使用ADI-PEG20和FOLFOX治疗难治性的HCC患者。

研究者最初的试验设计为一项Ⅰ期剂量递增研究，对消化系统癌症进行探索性扩增，后来在HCC扩增队列中观察到疗效信号，该研究被修改为正式的Ⅱ期研究。从2015年4月21日至2020年1月21日，40个学术中心经筛选后将140例患者纳入了研究，其中23例患者来自最初的Ⅰ期扩展研究，117例患者被纳入了Ⅱ期研究。符合研究治疗条件的患者每周肌肉注射ADI-PEG 20(36 mg/m2)，每双周静脉输注mFOLFOX6方案(第1天奥沙利铂85 mg/m2;亚叶酸第1天400 mg/m2;5-氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天静脉注射1200 mg/m2，持续2天)，4周为1个周期。患者接受ADI-PEG 20和mFOLFOX6联合治疗6个周期(24周)。研究的主要终点是根据实体肿瘤疗效评价标准(1.1版)评估的客观缓解率(ORR);次要终点是评估无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和耐受性。

研究的中位随访时间为6.5个月(95%CI 4.3~11.9个月)，140例患者中有112例可评估疗效。没有患者得到完全缓解，13例被确诊为部分缓解，55例病情稳定，44例病情进展，28例无法评估。客观缓解率为9.3%(95%CI 5.0%~15.4%)。这13例患者的中位缓解持续时间为10.2个月(95%CI 5.8个月~未达到)。56例(40%)患者接受了PFS审查，中位PFS为3.8个月(95%CI 1.8~6.3个月)，12个月的PFS率为2.9%。在数据截止时，140例患者中有53例(37.9%)死亡。84例(62%)患者接受了OS审查。中位OS为14.5个月(95%CI 13.6~20.9个月)。

初步数据表明，ADI-PEG 20消耗了抑制性T调节细胞并改变体内效应T细胞组成，需要更多的数据来支持这一概念的临床评估。目前正在进行的研究，在静脉或肝动脉输注FOLFOX治疗中加入抗PD-1(临床试验注册标志代码：NCT03469479、NCT03605706和NCT0481400)。因此，未来的研究可能会寻求评估ADI-PEG 20联合PD-L1阻断或识别反应性的生物标志物。

(编译 姚岚清 审校 杨田)