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周彩存教授团队发现预测免疫+化疗疗效标志物

发表时间:2023-09-19

    同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授带领的研究团队,对国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺癌的两项关键临床Ⅲ期研究数据进行深入分析,发现患者的HLA-Ⅰ类抗原进化多样性(HED),可作为预测免疫+化疗联合治疗效果的生物标志物,联合PD-L1表达水平使用有望进一步提升预测效能。(Clin Cancer Res. 2023年7月14日在线版)

    免疫+化疗的联合治疗方案,在晚期NSCLC治疗中实现了1+1>2的效果,如客观缓解率(ORR)可达45%~60%,也成功在总生存期(OS)这个治疗“金标准”上获得阳性结果;且相比免疫单药治疗,联合治疗更适合PD-L1表达并不高(1%~49%)的患者。

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    但从一些最新研究来看,不管是肿瘤突变负荷(TMB)还是PD-L1表达水平,单独使用时都不足以预测免疫+化疗疗效;把TMB的Cut-off值推高到20 Muts/Mb再结合PD-L1高表达,或许才足以筛选出获益最显著的患者,提示后续研究就得另寻他路。

    周彩存教授团队探案HED的预测效能,也和免疫治疗的核心起效机制有关:患者HED水平较高,意味着会有更多类型的肿瘤抗原被呈递到T细胞面前,PD-1/L1抑制剂就更有可能取得治疗应答,既往也有研究初步证实HED作为生物标志物的可行性。

    基于上述考量,周彩存教授团队首先分析了卡瑞利珠单抗联合化疗,用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的CameL/CameL-sq(分别面向非鳞癌/鳞癌患者)两项关键临床Ⅲ期研究数据,共427例驱动基因阴性晚期NSCLC患者数据。

    研究者对临床研究期间收集的患者血样进行全面分析,计算HED水平并评估HED与临床结局的关系,分析定义的“高水平HED”,是指患者HED水平位于全人群的第一四分位数即前25%,其他患者都划定为低水平HED。

    初步分析显示,高水平HED在全部患者人群中,与免疫+化疗组更好的OS和无进展生存期(PFS)相关。为进一步提升预测效能,研究者们又将人群范围缩小,仅评估HLA-Ⅰ基因位点全部为杂合的患者(即HLA-A/B/C等位基因均为杂合型)。

    不管是CameL研究(下图中A-D部分)还是CameL-sq(下图中F-I部分)的数据均显示,与低水平HED相比,患者达到高水平HED与免疫+化疗组患者更好的OS(CameL研究中HR=0.40)、PFS(CameL研究中HR=0.47)、ORR(CameL研究中为81.8%对53.2%)有关,但HED水平对化疗组患者并无显著预测价值。

    结合患者PD-L1表达及TMB水平调整数据后,上述分析结论依然成立,提示HED水平可作为预测免疫+化疗联合治疗效果的独立标志物,且也与患者的2年PFS率有较强的相关性,提示它有望预测免疫治疗的长期获益。

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    进一步分析显示,患者HED水平与TMB的关系并不强,但高水平HED可以与PD-L1表达阳性联合使用,对接受免疫+化疗联合治疗的患者有更好的预测效能(同样以CameL研究数据为准;OS,HR=0.29;PFS,HR=0.41)。

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    研究者还对11例高水平HED患者的肿瘤样本开展了单细胞RNA测序,发现此类患者的肿瘤微环境整体呈“炎症型”,表现为CD4+中央记忆性T细胞(Tcm)、Th1样细胞和滤泡性B细胞浸润较多,且多种免疫抑制性细胞较少,这显然有利于抗原呈递和免疫应答。

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    研究者表示,本次分析是首次在晚期NSCLC一线治疗中,评估HED作为免疫+化疗联合治疗标志物的可行性,也是目前最大规模的同类研究,若结论能得到未来大样本、前瞻性数据证实,HED即可走向更大的舞台。

    (编译 王宇航)