北京大学肿瘤医院鲁志豪、沈琳教授等报告的RATIONALE-302研究揭示了NOTCH1基因突变在晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者接受替雷利珠单抗治疗中的潜在预测价值。（J Clin Oncol. 2025年4月3日在线版）

虽然针对PD-1的多种药物已被批准作为ESCC的二线治疗，但只有一小部分患者获得长期生存。因此，迫切需要可靠的预测性生物标志物。

研究者对来自随机Ⅲ期RATIONALE-302研究的样本进行了全面的肿瘤基因组分析和转录组测序；还对NOTCH1敲低ESCC小鼠模型进行了单细胞RNA测序分析，以进一步探索抗PD-1获益的潜在分子机制。

研究者发现NOTCH1突变是替雷利珠单抗与化疗相比总生存期（OS）延长的潜在预测性生物标志物，在22%携带NOTCH1突变的患者中，替雷利珠单抗组中位OS为18.4个月，化疗组为5.3个月（HR=0.35，95%CI 0.17~0.71）。

在转录水平上，Ⅰ型IFN（IFN-Ⅰ）/toll样受体表达特征与替雷利珠单抗的OS获益呈正相关，而B细胞和中性粒细胞特征可预测不良的OS。探索性分析表明，NOTCH1突变的存在与IFN-Ⅰ特征的富集以及B细胞和中性粒细胞的浸润减少相关。在小鼠模型中，比较单细胞转录组分析进一步揭示，NOTCH1缺陷促进了免疫活性更高的肿瘤微环境，从而增强了抗PD-1治疗。

研究者指出，研究结果提示NOTCH1突变或有助于筛选可从抗PD-1治疗中获益的患者相较于仅依赖PD-L1或肿瘤突变负荷，NOTCH1突变或可作为优化治疗选择的补充标准，从而扩大潜在获益人群。

（编译 邓旭）