美国斯坦福大学Geraghty等研究揭示了CAR-T疗法脑雾现象的机制，并对相应的治疗策略进行了探索。（Cell. 2025年5月7日在线版）

随着CAR-T疗法临床数据的累积，研究界逐渐注意到一个微妙但普遍存在的现象，那就是部分患者在CAR-T疗法后出现注意力不集中、记忆力减退、信息处理迟缓等问题，即学界称之为脑雾的复杂性认知障碍。

尽管这些症状通常较为轻微，但仍引起身为神经肿瘤学家的研究者的关注，研究者认为这些症状会降低患者生活质量，对大脑还在发育的儿童影响更为显著。

研究者揭示了脑雾这一副作用背后的神经机制，研究发现CAR-T疗法可能通过持续性引发神经炎症，破坏少突胶质细胞髓鞘形成能力，阻碍神经信号传导及神经新生，从而造成认知功能障碍。这一发现有望为减轻CAR-T疗法脑雾副作用提供新的策略，提升患者生活质量。

研究者构建了多种肿瘤模型小鼠，包括中枢神经系统肿瘤和外围肿瘤，如骨肉瘤、白血病、黑色素瘤，所有小鼠均接受CAR-T疗法治疗。小鼠被安排参与多项认知功能任务，包括新物体识别、迷宫测试，用于评估小鼠注意力、短期记忆和空间记忆等能力。

结果显示，除了骨肉瘤之外，其他所有肿瘤模型均产生类似现象：接受CAR-T疗法后，肿瘤小鼠会出现轻度认知功能障碍，难以区分新旧物体，在迷宫中迷失方向。对比骨肉瘤与其他肿瘤发现，骨肉瘤生长较为缓慢，进入小鼠体内的CAR-T细胞只表现抗癌活性。其他几种增长迅速的肿瘤，CAR-T细胞在抗癌之外引起强烈的炎症水平和细胞因子风暴。

分析小鼠脑脊液发现，接受治疗后，认知受损的小鼠脑脊液中炎症因子持续保持高水平，包括CCL11、CCL2等趋化因子。以往研究发现，CCL11能穿越血脑屏障，抑制海马体的神经发生。

研究者发现，认知受损小鼠的小胶质细胞呈现出明显的激活状态，尤其是在大脑白质区域尤为显著。这些过度活跃的小胶质细胞大量分泌炎症因子，破坏了少突胶质细胞的稳态，导致髓鞘化轴突密度下降20%。受到这一系列负面影响，海马体新生神经元数量减少40%~50%，因此导致了小鼠的“脑雾”症状。

研究者尝试在治疗完成、肿瘤消退后，使用一种CSF1R抑制剂，该药物可短暂清除小胶质细胞，使小鼠少突胶质细胞数量恢复，认知功能得到逆转。研究发现，还可使用抑制剂SB-328437破坏CCL11信号通路，可抑制小胶质细胞活化，减轻后续的认知损伤。

研究者对CAR-T治疗的人体样本进行了检测，发现小胶质细胞与少突胶质细胞出现失调，提示CAR-T疗法造成的脑雾有类似机制。该研究不仅发现了脑雾症状病理核心细胞，还找到了可用于治疗的策略，未来有望帮助接受CAR-T疗法的肿瘤患者提升生活质量。

（编译 韩婧）