中山大学肿瘤防治中心鞠怀强教授、徐瑞华院士与南方医科大学李博教授等研究发现，代谢酶AHCY与其代谢产物腺苷（ADO） 形成的AHCY-ADO复合物，能够通过一种非经典途径，特异性调控mRNA的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）水平。该复合物通过驱动AHCY二聚化，增强其与RNA去甲基化酶FTO的结合，从而特异性地阻碍FTO对脂肪合成关键基因的mRNA上m⁶A修饰的清除。这导致脂质合成通路被持续激活，为肿瘤细胞增殖提供充足的代谢原料。研究者基于该机制设计了一种肽，通过破坏AHCY二聚化实现有效抑制小鼠肿瘤生长。（Cell Res. 2026, 36: 152-172.）

肿瘤的发生与发展始终伴随着复杂的代谢重编程，代谢与表观遗传之间的交互对话是研究热点。甲硫氨酸循环是细胞内连接代谢与表观遗传的核心枢纽，其终产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为一种通用的甲基供体，参与包括m⁶A在内的RNA、DNA和组蛋白的甲基化修饰反应，影响基因表达调控网络。

研究者设计了一套筛选系统，将一段可被m⁶A修饰的特异性序列（GGACU）嵌入环状RNA中，该序列的甲基化状态直接决定下游绿色荧光蛋白（GFP）的表达水平——m⁶A水平越高，荧光信号越强。将该系统与覆盖1700余个代谢基因的CRISPR-Cas9敲除文库相结合，便可通过筛选荧光信号异常的细胞，高通量鉴定调控m⁶A的代谢因子。

筛选结果锁定了AHCY，甲硫氨酸循环中的一个关键酶，负责催化S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）可逆性水解为腺苷（ADO）和同型半胱氨酸。MAT2A等其他甲硫氨酸循环关键酶并未在筛选中显著富集，提示AHCY可能以独立于甲硫氨酸循环或SAM的方式调控m⁶A修饰。

敲低或敲除AHCY能显著降低结直肠癌（SW480、HCT116）等多种肿瘤细胞中的m⁶A水平，而过表达AHCY则能使m⁶A水平升高。在AHCY缺失的细胞中，补充甲硫氨酸循环的多种代谢物（包括SAM）并不能完全挽救m⁶A水平的下降，而单独补充AHCY的代谢产物ADO却能显著提升多种细胞系的m⁶A水平。MAT2A作为直接催化SAM合成的酶，其缺失导致细胞内SAM水平严重下滑，m⁶A的水平下调却在AHCY缺失细胞中更显著，提示AHCY存在SAM非依赖的调控功能。

分子机制探索研究显示，AHCY能通过与其代谢产物ADO结合，形成稳定的AHCY-ADO复合物。该复合物诱导AHCY形成二聚体，二聚化AHCY与RNA去甲基化酶FTO直接结合，从而抑制FTO活性。FTO活性被抑制后，其负责清除mRNA上m⁶A修饰的功能便会受阻。

富集分析显示，基因m⁶A修饰被特异性保护的是脂肪酸生物合成通路。关键限速酶乙酰辅酶A羧化酶1（ACACA） 和去饱和酶硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1） 的mRNA受AHCY-ADO/FTO通路的调控最为显著。AHCY-ADO复合物通过降低FTO的去甲基化活性，提高ACACA和SCD1转录本上的m⁶A修饰水平，增强其稳定性和表达，从而促进肿瘤细胞的脂肪酸从头合成与脂滴积累。

结直肠癌小鼠实验结果显示，肠道特异性敲除AHCY能够显著抑制肿瘤生长。临床样本分析显示，在结直肠癌和肺癌等肿瘤组织中，AHCY蛋白表达与脂肪酸合成酶ACC1的表达呈正相关，而与FTO表达呈负相关，且高表达AHCY的患者总体生存期更短。

研究者基于AHCY二聚体界面设计了一种干扰肽（AA #7），该肽能有效破坏AHCY二聚化，抑制其与FTO的相互作用，并在体外细胞实验和小鼠体内实验中有效抑制肿瘤细胞增殖和生长，显示靶向这一新机制的治疗潜力。

该研究深化了我们对肿瘤代谢网络的理解，揭示AHCY-ADO-FTO-m⁶A通路可作为一个有前景的肿瘤代谢治疗靶点。针对AHCY这一机制的干预策略，如优化AA #7类似物或寻找小分子抑制剂，有望成为切断肿瘤供应从而遏制其生长的疗法。

（编译 张媛媛）