北京大学肿瘤医院

全球肿瘤快讯

会议特别报道

2015年ASCO乳腺癌治疗最新进展

发表时间:2015-07-15

    2015年6月ASCO年会在芝加哥如期举行。本次会议的主题是启示和创新,重点是如何将大数据转换为知识,为临床实践服务。乳腺癌治疗进展仍然关注临床热点问题,如:如何逆转内分泌治疗耐药,三阴性乳腺癌最佳的化疗方案选择及双膦酸盐在辅助治疗的应用。转化医学方面主要集中在:如何选择mTOR抑制剂的获益人群,如何预测含铂方案在三阴性乳腺癌的疗效,三阴性乳腺癌AR受体拮抗剂的应用等。

    一、内分泌治疗新进展

    1. 芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺导管原位癌疗效优于他莫昔芬

    长期以来,他莫昔芬一直是乳腺导管原位癌(DCIS)辅助内分泌的标准治疗,而对于此类绝经后的患者,是否芳香化酶抑制剂优于他莫昔芬?对于此类问题,我们并没有循证医学证据。本次大会,美国学者RG Magolese报告了来曲唑对比他莫昔芬辅助治疗绝经后DCIS的Ⅲ期临床研究(NSABP B35研究)。

    该研究入组3104例绝经后DCIS患者,在接受局部切除和术后放疗后,患者随机接受来曲唑和他莫昔芬辅助治疗5年。结果显示:接受来曲唑治疗组无乳腺癌生存率(BCFI)优于他莫昔芬组,两组10年BCFI分别为93.5%和89.2%(HR=0.73,P=0.03);其获益主要见于<60岁亚组,来曲唑患者和他莫昔芬治疗患者的10年BCFI分别为94.9%和88.2%(HR=0.52,P=0.003)。来曲唑也显著减少对侧浸润性乳腺癌发生率。不良反应与既往研究类似。因此,与浸润癌研究结果一致,来曲唑也可成为绝经后DCIS辅助内分泌治疗的更优选择。

    2. CDK4/6抑制剂Palbociclib联合氟维司群逆转内分泌耐药

    对于激素受体阳性乳腺癌,主要治疗手段是内分泌治疗,然而,约有30%激素受体阳性乳腺癌对内分泌治疗原发耐药,而几乎全部患者在后续治疗中有继发耐药,因此,如何逆转内分泌治疗耐药已经成为乳腺癌治疗领域亟待解决的难题。本次会议,英国学者Nicholas C. Turner报告了氟维司群联合CDK4/6抑制剂Palbociclib治疗激素受体阳性进展期乳腺癌的随机对照Ⅲ期研究(PALOMA 3研究)。

    该研究入组521例绝经前/后进展期乳腺癌患者,所有患者辅助内分泌治疗耐药,一/二线按照2:1随机接受氟维司群(500 mg/4周)联合Palbociclib口服(125 mg,qd,用3周停1周)或氟维司群(500 mg/4周)联合安慰剂。结果显示:氟维司群联合Palbociclib较对照组显著改善无进展生存(PFS),分别为9.2个月和3.8个月(HR=0.422,95%CI 0.318~0.560,P<0.000001),联合组较对照组临床获益率也显著提高(34% vs 19%,P=0.0004)。Palbociclib主要毒性反应是中性粒细胞较少、贫血和血小板下降,多数为1/2级,无治疗相关死亡。

    Palbociclib已经于2015年2月获得美国FDA快速审批应用于晚期激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗适应证。PALOMA 3研究再次证明CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合可能成为逆转内分泌耐药的新模式。

    雌二醇可调节生理和病理条件下的血管生成。乳腺肿瘤内高水平血管内皮生长因子(VEGF)参与内分泌治疗耐药。美国学者Maura N.Dickler报告了贝伐珠单抗联合来曲唑内分泌一线治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的研究(CALGB 40503)。该研究入组350例患者,随机分为来曲唑组(2.5mg,qd,po)或来曲唑+贝伐珠单抗组(15 mg/kg,q3w,iv)。结果显示:来曲唑+贝伐珠单抗组较来曲唑组显著改善PFS,分别为20个月和16个月(HR=0.74,95%CI 0.58~0.95,P=0.016),但两组的OS无显著差异。来曲唑联合贝伐珠单抗组和来曲唑组最常见的3/4级毒性反应有高血压(23% vs 2%)和蛋白尿(11% vs 0%)。虽然CALGB 40503研究的阳性结果振奋人心,但是与贝伐珠单抗在乳腺癌中的其他临床研究一样,仍然没有OS的获益,值得一提的是,既往同样设计的LEA研究结果是阴性的,因此,贝伐珠单抗联合内分泌能否应用于临床实践有待进一步临床研究证实。

    3. 抗骨吸收剂在乳腺癌辅助治疗的初步尝试

    双膦酸盐在乳腺癌的抗肿瘤作用尚有争议,最新发表的Meta分析显示,辅助双膦酸盐治疗能降低绝经后乳腺癌患者的复发率和死亡率。本次大会上,美国学者Julie Gralow报告了对比3种双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗疗效的Ⅲ期临床研究(SWOG S0307研究)。

    该研究共纳入了6097例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者,随机接受3年氯膦酸盐(CLOD;1600 mg,qd,po)、伊班膦酸盐(IBAN;50 mg,qd,po)、唑来膦酸(ZA;4 mg,iv,每月一次,连用6个月;然后4 mg,iv,每3个月一次,连用2.5年)的治疗。结果显示:CLOD组、ZA组和IBAN组的5年DFS无差异,分别为88%、88%和87%;三组的3/4级不良事件相似,分别8.3%、8.8%和10.5%,其中ZA组发生下颌骨坏死(ONJ)的概率最高,为1.2%,IBAN组为0.6%,CLOD组为0.3%,各组发生骨折的概率相似。

    该研究首次证实,同类型双膦酸盐作为乳腺癌辅助治疗的疗效无显著差异,因为口服方便,患者更倾向于使用口服制剂。

    另一项抗骨吸收药物的研究是澳大利亚学者Michael Gnant报告的、地诺单抗在激素受体(HR)阳性并接受芳香化酶抑制剂(AI)治疗的、早期绝经后乳腺癌患者减少骨丢失疗效的Ⅲ期临床研究(ABCSG-18研究)。

    该研究入组3452例HR阳性且接受AI治疗的乳腺癌患者。随机分为地诺单抗组或安慰剂组(60 mg,每6个月一次,皮下注射)。结果显示,地诺单抗能显著延长至首次骨折出现的时间(HR=0.5,95%CI 0.39~0.65,P<0.0001)。无论基线骨质正常与否均能减少总的骨折事件。同时地诺单抗能在36个月时显著增加腰椎(9.99%)、髋关节(7.88%)和股骨颈(6.49%)的骨密度(P<0.0001)。地诺单抗组不良反应发生率低,无下颌骨坏死事件发生。因此,对于绝经后辅助接受AI治疗的乳腺癌患者,地诺单抗能显著改善AI治疗相关骨丢失及骨相关不良事件,并具有良好的安全性,地诺单抗是否改善早期乳腺癌生存,我们期待它的后续报道结果。

    二、化疗新药及化疗方案的探讨

    1. 三阴性乳腺癌辅助化疗方案的优化改良并不改善生存

    三阴性乳腺癌由于缺少治疗靶点,化疗成为其主要的治疗方法。如何改良优化辅助化疗方案,改善早期三阴性乳腺癌患者的生存已成为临床研究面临的难点。本次大会上,美国学者Denise A.Yardley报告了多柔比星/环磷酰胺(AC)序贯伊沙匹隆(Ixa)对比序贯紫杉醇(Pac)治疗早期三阴性乳腺癌(TNBC)的Ⅲ期临床研究(ITAN研究)。

    该研究入组614例三阴性乳腺癌患者,术后随机分为AC/Ixa组(306例;AC方案4周期,序贯伊沙匹隆40 mg/m2,1次/3周,共4周期)和AC/Pac组(308例;AC方案4周期,序贯紫杉醇80 mg/m2,1次/周,共12周期)。

    结果显示,3年无病生存率AC/Ixa 组与AC/Pac组无差别(88% vs 89%;HR=0.99,95%CI 0.63~1.56,P=0.98)。神经毒性是剂量调整和治疗中断的主要原因,3/4级神经毒性在AC/Ixa组和AC/Pac组分别为11%和6%。因此,在多柔比星/环磷酰胺(AC)基础上序贯逆转紫衫蒽环耐药的伊沙匹隆也不能改善早期三阴性乳腺癌患者的预后。

    意大利学者Marco Colleni报告了另一项观察性Ⅲ期临床研究,探讨激素受体阴性的早期乳腺癌标准辅助化疗后序贯环磷酰胺和甲氨蝶呤低剂量维持治疗(CMM)的疗效(ISCSG 22-00)。该研究入组1086例激素受体阴性患者(75%为三阴性乳腺癌),随机分为两组:第一组在辅助化疗结束后继续口服低剂量化疗药物1年,即CMM组(环磷酰胺50 mg/d,持续口服;甲氨蝶呤2.5 mg,bid,每周第1、2天口服);第二组患者辅助化疗结束后不做任何治疗。中位随访时间为82.6个月。结果显示,低剂量化疗药物维持治疗DFS并不获益(P=0.14)。转氨酶升高是最常出现的不良反应,其次是白细胞下降。

    目前为止,以紫衫类和蒽环类为主的化疗方案仍然是三阴性乳腺癌辅助治疗的标准,改良化疗方案及维持治疗均未带来生存获益。由于三阴性乳腺癌存在DNA损伤修复异常,因此,开展含铂方案在辅助治疗的临床研究以及分子标志物探索研究有可能成为未来三阴性乳腺癌辅助化疗研究的新突破。

    2. Etirinotecan Pegol用于晚期乳腺癌的二线以上的治疗并未带来生存获益

    化疗在晚期乳腺癌整体治疗过程中占重要地位。在紫衫类、蒽环类和卡培他滨失败后化疗药物的选择非常有限,Etirinotecan Pegol(简称EP)是一种改良的长效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可以提供持久水平的SN38血药浓度。在Ⅱ期试验中,EP用于晚期乳腺癌的二线以上的治疗有效率为29%。本次大会报告的BEACON研究(NCT01492101)随机将晚期乳腺癌患者分为两组,一组为应用EP(145 mg/m2,q3w;EP组);一组为肿瘤内科医生自行选择方案(TPC组)。入组患者均既往接受过蒽环类、紫杉醇、卡培他滨治疗后出现疾病进展。

    结果显示,与TPC组对比,EP并不能延长OS(12.4个月 vs 10.3个月;HR=0.87,P=0.08)。但对于67例存在脑转移的亚组患者,EP将OS延长了5.2个月(10.0个月 vs 4.8个月;HR=0.51,P<0.01)。这也提示,EP的优势是能够透过血脑屏障。≥3级的不良反应在EP组更低(48% vs 63%),常见的不良反应为腹泻(9.6%)、恶心(9.6%)、贫血(4.7%)和乏力(4.5%)。EP是伊立替康老药改良后在乳腺癌治疗后新的尝试,由于高效低毒,在脑脊液浓度更高,因此在脑转移患者中可能更有优势。由于只是亚组分析结果,EP对乳腺癌脑转移治疗的优势有待进一步研究证实。

    三、靶向治疗仍然是研究热点

    1. TDM1不能用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗

    HER2阳性晚期乳腺癌标准的一线治疗是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛。既然TDM1在晚期乳腺癌二线及其后线治疗中有卓越疗效,它能否加入一线治疗给患者带来生存获益呢?英国学者Paul Anthony Eliis报告了TDM1联合帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫衫类一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究(MARIANNE)。

    该研究入组1095患者,随机分为曲妥珠单抗联合紫杉类(HT)、T-DM1或T-DM1联合帕妥珠单抗(T-DM1+P)三组治疗。每组中都有约31%的患者在新辅助或辅助治疗时接受过HER2靶向治疗。结果显示,T-DM1+P组的PFS并不优于HT组和TDM1组(15.2个月 vs 13.7个月 vs 14.1个月),各组间的总体生存率相差不大。因此,尽管TDM1在二线之后的治疗给患者带来生存获益,但它仍然不能跨入一线成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准药物。

    2. 对于激素受体阳性/HER2阳性乳腺癌TDM1联合内分泌治疗并不增加疗效

    HER2阳性乳腺癌是异质性疾病。其中,激素受体阳性HER2阳性(HR+/HER2+)亚型对曲妥珠单抗联合化疗相对耐药。TDM1联合内分泌双靶向治疗是否提高该亚型患者乳腺癌新辅助治疗疗效?德国学者Nadia Harbeck报告了HR+/HER2+早期乳腺癌T-DM1联合或不联合内分泌治疗(ET)的新辅助治疗疗效观察性Ⅱ期试验(WSG-ADAPT 研究)。

    该研究入组449例患者,试验组为A/B组:T-DM1(3.6 mg/kg,q3w)±ET,C组为对照组,给予曲妥珠单抗+ET。治疗时间为12周。中期分析130例患者的结果显示:不论A组或B组,与C组间的pCR率差异均具有统计学意义,A组为40.5%,B组为45.8%,C组为6.7%(均P<0.001),但A、B两组间差异不明显。如此看来,对于化疗联合靶向治疗相对耐药的HR+/HER2+进展期乳腺癌,TDM1新辅助治疗疗效更好,但TDM1联合内分泌并不获益。

    3. HER2阳性早期乳腺癌辅助曲妥珠单抗序贯来那替尼1年可能改善生存

    对于HER2阳性早期乳腺癌患者来说,即使应用含有曲妥珠单抗的方案进行辅助化疗仍有相当一部分患者会发生复发转移。ALLTO研究曾经尝试曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向术后辅助治疗,但是以结果失败告终。来那替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂,多靶点抑制HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶的活化,可用于治疗既往应用曲妥珠单抗靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。本次大会上,澳大利亚学者Arlene Chan报告了HER2阳性早期乳腺癌术后接受辅助化疗及曲妥珠单抗后序贯应用来那替尼的Ⅲ期临床研究(ExteNET研究)。该研究入组2821例HER2阳性乳腺癌患者,在标准曲妥珠单抗辅助治疗结束后随机分为来那替尼组(240 mg,qd,po)和安慰剂组,治疗时间为12个月。2年中期研究结果显示,HER2阳性早期乳腺癌患者继续接受12个月来那替尼治疗后可延长IDFS和DFS-DCIS。最常见的不良反应是腹泻(3级以上占40%),5年IDFS和OS值得期待。

    4. 雄激素受体抑制剂在雄激素受体阳性三阴性乳腺癌可能将有应用前景

    三阴性乳腺癌基因分型分为六种亚型,其中luminal AR受体阳性亚型对化疗不敏感,肿瘤侵袭能力差,进展缓慢。既往小样本Ⅱ期研究显示,雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺治疗AR阳性三阴性乳腺癌有效。恩杂鲁胺(ENZA)在去势抵抗晚期前列腺癌疗效优于比卡鲁胺(中位PFS分别为15.7个月和5.8个月;HR=0.44,P<0.0001)。本次大会上,美国学者tiffany>0,55%的患者≥10%,仅有118例患者接受ENZA治疗,超过50%为一线或二线治疗。值得一提的是:该研究并不是按照AR免疫组化表达,而是应用雄激素驱动基因(Dx)来预测疗效。结果显示,中位PFS在Dx阳性患者中为32周,而Dx阴性患者中为9周。2例获得CR,5例PR。相关不良事件不良反应低,乏力≥10%(34%)、恶心(25%)、食欲下降(13%)、腹泻和热性面部潮红(10%),乏力(5%)是仅见的≥5%的3级以上不良事件。因此,雄激素受体拮抗剂有可能成为三阴性乳腺癌的新型靶向治疗药物,但是由于样本量小,需要进一步扩大样本量及相关分子标志物研究的验证。

    四、转化医学的进展

    1. 新辅助化疗疗效预测研究进一步深入

    众多的研究证明,pCR是乳腺癌新辅助化疗预后的替代指标,在新辅助化疗后仍有残存病灶的患者预后不好。但是,如何在新辅助化疗之前预测pCR以及如何对于有残存病灶的患者进一步评估预后,仍然是乳腺癌新辅助治疗领域尚未解决的难题。美国学者Daniel G. Stover等收集了1507例乳腺癌患者新辅助化疗前原发灶样本的基因表达谱,应用Meta分析了解肿瘤化疗敏感性和耐药性的关键细胞代谢过程。结果显示,ER阳性化疗敏感性的变异只与增殖因子的差异有关,而对于三阴性乳腺癌,与化疗反应有关的基因标志主要为以下5种:增殖、间质表型、生长因子Beta信号/间质表型、细胞周期及Scr活化、ER信号(可能存在低水平表达而不能被检测出)。研究还发现,增殖基因、上皮细胞间质转型及Scr活化,这三种基因标志能够高度预测pCR的失败。

    有关新辅助化疗后残存病灶的预后研究,美国学者Minoru Miyashita报告了残留病灶中肿瘤CD8+浸润淋巴细胞及FOXP31的预后意义。该研究纳入131例接受新辅助化疗三阴性乳腺癌患者,检测残留肿瘤组织中的CD8+ TIL及FOXP3+ TIL,并计算新辅助化疗后比率的变化。结果显示,在残留病灶中,高表达CD8+  TIL或高CD8/FOXP3比率以及两者在新辅助化疗后的增加能预测患者有更好的预后。因此,残存病灶中CD8+ TIL表达或CD8/FOXP3比率可能将成为新辅助化疗后有残存病灶患者是否需要辅助化疗的预测指标。

    2. PI3KCA突变在乳腺癌的预后及疗效预测价值

    PI3KCA突变在乳腺癌的发生率较高,它与曲妥珠单抗耐药和内分泌治疗耐药有关,但其在乳腺癌的预后价值不明。本次大会上,法国学者Dimitrios Zardavas等收集16项研究,共4241例患者,对PIK3CA的基因检测结果进行Meta分析。结果显示,PIK3CA突变发生于26.9%的乳腺癌病例。其中第20外显子突变多于第9外显子(55.2% vs 36.2%),PIK3CA突变在ER阳性乳腺癌发生率更高。ER阴性/HER2阴性,HER2阳性和ER阳性/HER2阴性亚组中的发生率分别是15%、23%和32%。PIK3CA突变与较好的预后相关,这种预测作用对于<50岁年轻乳腺癌意义更大。

    PIK3CA尽管不是乳腺癌的主要驱动基因,但是,PIK3CA基因突变与靶向药物疗效密切相关。德国学者Sibylle Loibl报告了HER2阳性乳腺癌PIK3CA突变与病理完全缓解的相关性研究。研究者将3项临床研究,共967例患者研究结果进行Meta分析(GEPAR研究504例,Neo-ALTTO研究355例和Cherlob研究108例)。入组的患者接受曲妥珠单抗(T)、拉帕替尼(L)或两者联合(T/L)抗HER2新辅助靶向治疗。

    结果显示,PIK3CA突变组的pCR率显著低于野生组(16.2% vs 29.6%,P=0.001)。PIK3CA突变对HR阳性亚组和T/L亚组影响较大。在HR阳性亚组中,PIK3CA突变pCR率仅7.6%,野生组为24.2%(P<0001);T/L组分别为16.7%和39.1%(P=0.001)。HR阳性亚组中,T/L组pCR率分别为5.5%和33.9%(P=0.008)。由此可见,PIK3CA突变可能成为HER2阳性乳腺癌HR阳性和接受双靶向治疗新辅助治疗PCR的疗效预测指标。

    BOLERO 3研究已经证明,PI3KCA通路下游的mTOR抑制剂依维莫司可逆转曲妥珠单抗耐药,但PFS临床获益较小。目前临床缺少预测依维莫司疗效的分子标志物。美国学者Dennis J.Slamon将BOLERO-1和BOLERO-3两项研究数据进行Meta分析,旨在用大数据分析HER2阳性晚期乳腺癌预测依维莫司疗效的生物标志物。研究者使用NGS测序分析282个癌症相关基因的外显子,应用免疫组化检测PTEN表达。活化的PI3K通路被定义为:低PTEN表达或已知PIK3CA或AKT1 E17K突变或PI3K/Akt/mTOR通路中任一突变。

    结果显示,561例肿瘤样本被分析(BOLERO-1研究302例,BOLERO-3研究259例)。45%样本存在PI3K信号通路的基因变异,PIK3CA突变(HR=0.69)或低PTEN(HR=0.5)表达能从依维莫司得到更好的PFS获益;PI3K通路活化和PFS的获益有显著的正相关。上述结果提示:PI3K通路活化可能成为预测HER2阳性乳腺癌应用依维莫司疗效的分子标志物。

    3. PARP抑制剂和含铂方案化疗疗效预测

    三阴性乳腺癌存在DNA损伤修复异常,根据协同杀伤理论,无论PARP抑制剂还是铂类在三阴性乳腺癌都将有广泛前景。但既往有关PARP抑制剂Iniparib的阴性结果曾使人们一度丧失了对PARP抑制剂在三阴性乳腺癌治疗的信心。本次大会再次掀起PRAP抑制剂研究的热潮,有2篇研究报告了PRAP抑制剂Veliparib治疗三阴性乳腺癌的结果。美国学者George Somlo报告了PRAP抑制剂ABT-888(Veliparib)联合卡铂治疗BRCA基因相关性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究。研究入组72例BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者,49%的患者HR阳性,既往化疗周期数为1(0~5)。

    结果显示,Veliparib联合卡铂初始治疗较单药Veliparib进展后序贯卡铂联合Veliparib疗效好,初始联合治疗提高反应率(50% vs 30%),延长TTP的趋势(8.3月vs 6.7月),而且OS也延长(18.8个月 vs 12.6个月,P<0.1)。另一项研究是美国学者Laura van‘t Veer报告的、DNA修复缺陷生物标志物预测ER阳性乳腺癌患者应用Veliparib和卡铂联合化疗的获益(I-SPY2试验结果)。该研究入组115例HER2阴性患者,随机分为:77例接受Veliparib和卡铂联合化疗(V/C),44例接受标准化疗。患者如果携带BRCA基因突变或BRCA基因样或PARPi-7高度评分视为DNA修复缺陷。38%(21/56)HR阳性HER2阴性的患者存在DNA修复缺陷,几乎所有的(56/59)的三阴性患者均为DNA修复缺陷。

    结果显示,无论HR阳性与否,只要有DNA修复缺陷的患者接受V/C组的pCR率都高。(HR阳性有无DNA修复缺陷患者应用V/C PCR:V/C组:5/13 vs 0/8;TNBC有无DNA修复缺陷患者应用V/C PCR率:22/38 vs 5/21)。因此,DNA修复缺陷可用来预测Veliparib联合卡铂的疗效。

    有关三阴性乳腺癌应用铂类化疗药物敏感性预测,仍然是今年化疗领域研究热点。预测疗效的生物学标志物研究已经从BRCA1/2基因突变层面,深入拓展到DNA损伤修复的分子层面。本次大会上,德国学者Gunter von Minckwitz报告了同源重组缺陷(HRD)预测TNBC患者含铂方案新辅助治疗pCR的临床研究(GeparSixto研究再分析)。315例TNBC中193例(61.35%)拥有足够DNA样本。该研究收集肿瘤组织BRCA相关基因(TmBRCA)和HRD评分。HRD阳性定义为高HRD评分或TmBRCA突变。

    结果显示,HRD阳性肿瘤对比HRD阴性肿瘤新辅助化疗更容易获得pCR(55.9% vs 29.8%,P=0.001)。HRD阳性肿瘤应用卡铂方案使pCR率由45.2%增加至64.9% (P=0.025)。高HRD评分也与较高pCR率相关(49.4% vs 30.9%,P=0.050)。由此可见,HRD和仅有高HRD评分是新辅助化疗反应率的预测因子,而HRD可能是铂类药物新辅助化疗pCR的疗效预测指标。

    4. DNA甲基化值预测晚期乳腺癌疗效及生存

    晚期乳腺癌是不可治愈的疾病,如何在一线治疗前预测化疗疗效及患者预后,一直是乳腺癌治疗领域面临的难题。本次大会上,美国学者Kala visvana than报告了应用血清DNA甲基化评价晚期乳腺癌患者治疗疗效的临床研究。该研究是TBCRC005研究的一项探索性研究。通过检测血清中DNA甲基化含量确定肿瘤细胞DNA甲基化是否可以预测晚期乳腺癌患者结局。

    研究入组141例有可测量病灶的晚期乳腺癌患者,分别在治疗基线、3~4周、8~12周平行采取血清样本,检测AKR1B1、HOXB4、RASFGR2、RASSF1A、HISTIH3C、TM6SF1基因组的甲基化,计算每例患者每次累计甲基化指数(CMI)。结果显示,治疗3~4周时,拥有高CMI的患者中位OS为12.8个月,低CMI患者的中位OS为22.6个月。多因素分析中,治疗3~4周CMI的增加与PD(P=0.003)、较差的PFS(P=0.008)、较差OS(P<0.001)相关。CTC与CMI联合检测均对PFS和OS有预测作用。从基线到治疗3~4周CMI的增长与PD(HR=1.58,P<0.001)以及差的PFS(HR=1.22,P<0.001)和OS(HR=1.10,P=0.007)显著相关,而在同一时间点CTC的变化与肿瘤的结局不相关。

    由此可见,CMI较CTC更加敏感,它可作为晚期乳腺癌疗效预测及预后的独立性基因标志物,很有可能是一个可用于晚期乳腺癌危险分层以及初期治疗疗效预测的有用指标。

    结语

    总之,今年ASCO有关乳腺癌治疗领域的进展主要体现在以下几方面。首先,CDK4/6抑制剂Palbociclib成为本次大会乳腺癌领域最大亮点,这是继今年2月美国FDA快速批准Palbociclib用于晚期激素受体阳性乳腺癌后,首个Ⅲ期临床研究证实,Palbociclib联合氟维司群治疗激素受体阳性进展期乳腺癌可逆转内分泌耐药。其次,抗HER2靶向治疗仍然引起关注。TDM1尽管在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗取得卓越疗效,但Ⅲ期研究结果证实,TDM1联合帕妥珠单抗不能成为一线治疗的标准;而对于HR阳性HER2阳性进展期乳腺癌,TDM1新辅助治疗疗效优于曲妥珠单抗联合内分泌治疗。HER2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗标准治疗后序贯应用来那替尼治疗1年可能带来生存获益。其三,在三阴性乳腺癌PARP抑制剂再掀小的波澜,Veliparib联合卡铂在BRCA1/2突变特殊人群有较好的疗效,DNA修复缺陷标志物可能成为Veliparib联合卡铂疗效预测指标。HRD可以预测三阴性乳腺癌新辅助含铂化疗方案疗效。抗雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺虽然在三阴性乳腺癌取得了较好的疗效,仍需要进一步扩大样本量及开展相关分子标志物研究。

     中国医科大学附属第一医院  滕月娥