加州大学洛杉矶分校J. Randolph Hecht等报告的研究显示，卡培他滨+奥沙利铂方案(CapeOx)中加入拉帕替尼并未改善HER2扩增进展期胃食管结合部腺癌患者的总生存期(OS)。拉帕替尼的疗效有明显的地域和年龄差异，未来的研究可以进一步验证这种相关性。(J Clin Oncol. 2015年11月30日在线版)

为探讨拉帕替尼联合卡培他滨+奥沙利铂方案(CapeOx方案)在未经治疗HER2扩增的进展期胃食管结合部腺癌患者中的疗效。研究者将HER2阳性的进展期胃食管结合部腺癌患者按1:1的比例随机分配到CapeOx联合拉帕替尼(1250 mg/d)组或联合安慰剂组。主要研究终点是中心确认HER2高表达进展期胃食管结合部腺癌患者的OS。

结果显示，该研究共入组545例患者，最后有487例患者成为主要评估患者。联合拉帕替尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为12.2个月(95%CI 10.6~14.2个月)和10.5个月(95%CI 9~11.3个月)，结果无显著差异(HR=0.91，95%CI 0.73~1.12)。

联合拉帕替尼组和安慰剂组患者的中位无进展生存期分别为6个月(95%CI 5.6~7个月)和5.4个月(95% CI  4.4~5.7个月;HR=0.82，95%CI 0.68~1;P=0.0381)，客观有效率分别为53%(95%CI 46.4%~58.8%)和39%(95%CI 32.9%~45.3%;P=0.0031)。预先计划的探索性亚组分析显示：联合拉帕替尼能明显延长亚洲患者和年轻患者的OS。HER2的免疫组化状况和生存之间没有相关性。拉帕替尼组的不良反应明显增加，尤其是腹泻。

 (编译 张燕 审校 林锋)

中山大学附属第六医院 邓艳红教授述评：

ToGA研究开启了胃癌靶向治疗的大门，该研究比较在5-氟尿嘧啶(或卡培他滨)联合顺铂的基础上加或者不加曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性的晚期胃癌患者的疗效，结果发现HER2阳性尤其是HER2 IHC3+，以及HER2 IHC2+且FISH阳性的患者，加上抗HER2的治疗后，OS(11.1~13.8个月)、PFS(5.5~6.7个月)、ORR(34.5%~47.3%)都得到了显著的提高。作为同样非常有效抑制HER2通路的小分子TKI——拉帕替尼，也被研究于HER2高表达的胃癌中，几乎同时启动了一线(LOGiC)和二线(Tytan)的研究，但遗憾的是，不论是LOGiC还是Tytan研究均为阴性的研究，拉帕替尼并不能在化疗的基础上进一步延长HER2扩增胃癌患者的总生存。

这个研究说明，同一个通路的靶向药物，抗体与小分子TKI的疗效却不尽相同，其中的原因可能包括：(1)TKI与化疗之间的组合是否合适?肺癌的研究中发现EGFR的小分子TKI与化疗的联合应用也从未得出阳性的结果，可能与细胞周期改变，以及细胞膜的通透性改变有关;(2)化疗的剂量强度还是很重要，拉帕替尼与CAPOX的联合导致腹泻的发生率显著增加，导致CAPOX剂量强度降低，而一旦剂量强度足够的时候，优势还是可能体现的，如在亚洲人群以及年轻的患者中效果较好，我们期待后续在这两类人群的前瞻性的研究以证实其疗效;(3)胃癌患者对口服药物的吸收可能不如乳腺癌的患者，导致拉帕替尼的疗效不及曲妥珠单抗，另外是否保留幽门可能对药物的吸收和血药浓度有影响，保留者浓度更高;(4)检查HER2的扩增的方法，单纯的FISH，还是应该联合免疫组化，本研究采取FISH的方法，当然，最后根据IHC的分层也没有看出区别。最后，根据乳腺癌和结肠癌的经验，HER2通路的双抑制可能会获得更好的效果，期待后续有HER2双抑制的研究。