日本千叶市癌症中心Shuichi Hironaka等报告，S-1和亚叶酸联合奥沙利铂方案比S-1联合亚叶酸钙方案，或S-1联合顺铂方案治疗晚期胃癌更有效，且不良反应可接受。( Lancet Oncol.2015年11月25日在线版)

虽然亚叶酸能增强氟尿嘧啶的疗效，但亚叶酸钙+替吉奥联合奥沙利铂对于进展期胃癌的联合抗肿瘤疗效目前仍未知。该项多中心、随机、开放的Ⅱ期临床试验自日本的25家综合性医院或专科中心招募了年龄≥20岁，不能手术或具有可测量病灶的复发胃癌并初次接受化疗的患者，旨在比较S-1联合亚叶酸、S-1联合亚叶酸钙和奥沙利铂、及S-1联合顺铂作为晚期一线治疗进展期胃癌方案的有效性和安全性。

患者被随机(1︰1 ︰1)分配接受S-1联合亚叶酸钙(S-1 40~60 mg口服;亚叶酸钙25 mg，每天两次持续1周;每2周为1疗程)，S-1联合亚叶酸和奥沙利铂(S-1+亚叶酸钙用法同组一;奥沙利铂静脉注射85 mg/m2，第1天，每2周为1疗程)，或S-1联合顺铂(S-1 40~60 mg，一日两次口服3周;顺铂60 mg/m2，第8天，每5周为1疗程)。采用极小化随机法并运用体能状态(0~1分)及肿瘤分期(Ⅳ期或复发)作为分层因素。主要研究终点是独立评估全面分析各组的总反应率。这项试验在Japic CTI注册，编号为111635。

结果显示，2011年10月20日至2012年12月17日，共随机分配了145例患者：其中S-1联合亚叶酸钙组49例，S-1联合亚叶酸钙和奥沙利铂组47例，S-1联合顺铂组49例。

独立评审委员会评定客观缓解情况，S-1联合亚叶酸有20例获得客观缓解(43%，95%CI 28.3%~57.8%)，S-1联合亚叶酸钙和奥沙利铂组的为31例(66%，95%CI 50.7%~79.1%)，S-1联合顺铂组的为22例(46%，95%CI 31.4%~60.8%)，Fisher确切概率法检验发现，S-1联合亚叶酸钙组对比S-1联合顺铂组的P值为0.84，S-1联合亚叶酸钙及奥沙利铂组对比S-1联合顺铂组的P值为0.063，S-1联合亚叶酸钙和奥沙利铂组对比S-1联合亚叶酸组的P值为0.038。

最常见的3~4级不良事件分别是中性粒细胞减少(S-1联合亚叶酸组发生3例，6%;S-1联合亚叶酸钙和奥沙利铂组发生12例，26%;S-1联合顺铂组发生17例，35%)、食欲下降(分别为：6例，13%;14例，30%;12例，24%)，贫血(分别为：5例，10%例;7例，15%;13例，27%)以及低钠血症(分别为：2例，4%;2例，4%;9例，18%)。

(编译 张燕 审校 林锋)

中山大学附属第六医院 邓艳红教授述评：

总体而言，这是个设计比较混乱的研究。主要有以下几个缺陷导致这个研究对临床实践的几乎没有任何指导意义。首先，亚叶酸是氟尿嘧啶的生物调节剂，尽管第一组是S1加亚叶酸的联合，实际上作用机制仍然是氟尿嘧啶，因此该研究的前两组仍可视为比较氟尿嘧啶单药基础上加或不加奥沙利铂，早有大量的Ⅲ期研究已证实联合奥沙利铂能显著增加氟尿嘧啶的疗效，本研究不能在原来的基础上增加更多证据，而笔者认为合理的比较应该是S1联合奥沙利铂的基础上，加或者不加亚叶酸，以期得出在口服制剂的氟尿嘧啶中，亚叶酸是否也能起到像与静脉使用的氟尿嘧啶联合那样的增敏作用。其次，第二组和第三组的比较也令人混淆，是比较加或不加亚叶酸，还是顺铂与奥沙利铂之间的比较?早在2013年JapicCTI 101021研究就已经报到了大型Ⅲ期研究结果，比较SOX VS SP，共纳入685例患者，得出这两个方案疗效相当，且SOX方案不良反应更低，况且，本研究尽管数值上看起来S1联合亚叶酸加奥沙利铂比S1加顺铂的有效率高(66% vs 46%)，但统计学并未达到有意义，且3~4级骨髓抑制更明显。再次，在晚期胃癌的治疗中，有效率与PFS和OS的相关性并不强，以有效率为研究终点的研究不应该被推荐。事实上，化疗药物的各种组合在胃癌的一线治疗中已经有大量的研究，不论铂类、紫衫类、蒽环类之间的互相比较，还是两药、三药的比较实际上都不能分出高下，也充分说明了化疗药物提高的空间相当有限，未来的研究应该更多的着眼于如果进行胃癌亚型分析，整合包括分子标志物、部位、Lauren分型、肿瘤负荷等因素，根据不同的亚型选择不同的靶向药物联合化疗。