西班牙Javier Cortés等报告的一项Ⅱ期研究(LUX-Breast 3)显示，含有阿法替尼的治疗方案并不优于医生选择的治疗方案，且不良事件出现较多、耐受性较差。在目前针对HER2阳性乳腺癌的治疗探索中，尚无有关阿法替尼的进一步研究计划。(Lancet Oncol. 2015年11月16日在线版)

很多晚期HER2阳性乳腺癌患者会出现中枢神经系统转移，对于在已经接受颅脑放疗和HER2靶向治疗后出现转移的患者来说，治疗更是存在着极大的挑战。阿法替尼是一种不可逆的ErbB受体家族抑制剂。该研究旨在评估阿法替尼的疗效和安全性，试验分为阿法替尼单药组、与长春瑞滨联用组和研究者自选方案组。

这项随机、开放、多中心的Ⅱ期临床试验由加拿大、芬兰、法国、德国、意大利、西班牙、韩国和美国这8个国家的40家医院开展。受试者年龄大于18岁、组织学检测为HER2过表达型乳腺癌，并且均是在接受曲妥珠单抗、拉帕替尼或二者联合治疗中或之后出现中枢神经系统复发或进展(根据RECIST 1.1标准)的患者。

受试者被按照1︰1︰1的比例随机分成三组。第一组口服阿法替尼40 mg每日1次，第二组阿法替尼(40 mg，每日1次)联合长春瑞滨(25 mg/m2，每周1次)，第三组则是根据研究人员的选择进行治疗(每3周为1个周期，直到疾病进展、患者退出或者出现不可耐受的不良反应)。临床医生和受试者均知晓治疗方案，但为了减少偏倚，研究人员直到数据库截止录入后才知晓。研究的主要终点是12周时的患者获益(定义为无中枢神经系统或中枢神经系统外疾病进展，无肿瘤相关的神经症状恶化，以及皮质类固醇剂量无增加)，均在意向治疗人群(ITT)中进行分析。本研究在所有接受了至少一种药物治疗的受试者中进行安全性分析。本研究已经在网站中注册，编号为NCT01441596。

研究者在2011年12月22日至2013年2月12日筛选了132例患者，其中有121例符合入组标准。符合条件的受试者被随机分组，其中阿法替尼单药组40例，阿法替尼与长春瑞滨联合组38例，研究者自选方案组43例。所有受试者在数据收集截止(2014年10月16日)前停止试验治疗。

患者的临床获益率分别为：研究者自选组41.9%;阿法替尼单药组30.0%;两药联合组34.2%，低于自选组7.6%(P=0.63)。最常见的治疗相关3~4级不良反应事件是腹泻和中性粒细胞减少，出现比例分别为：阿法替尼单药组7/40例(18%)与0/40例(0)、阿法替尼联合长春瑞滨联组9/37例(24%)与14/37例(38%)、研究者自选组2/42例(5%)与4/42例(10%)。

(编译 朱安婕 审校 袁芃)

中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授述评：

由于靶向治疗的广泛应用，HER2阳性乳腺癌的预后得以明显改善。但靶向治疗药物并没有降低HER2型患者脑转移的发生率，脑转移的治疗和预防成为该型患者治疗的瓶颈。阿法替尼虽然在非小细胞肺癌的治疗中显示出了较好的疗效，但在乳腺癌的治疗中，并没有显示其优势。在上述研究中，仍未显示出阿帕替尼对于HER2阳性脑转移患者的优势。希望在未来的研究中，进行相关生物标志物与疗效的关系的研究，找到治疗获益的优势人群，可能是这类患者提高疗效的出路。