英国St James大学医学院的Jenny F.Seligmann教授等报告的一项研究显示，EGFR配体，上皮调节蛋白(EREG)和双调蛋白(AREG)高表达是帕尼单抗治疗RAS野生型患者无进展生存期获益的预测指标;相反地，配体低表达患者并无获益。现有对所有RAS野生型进展期结直肠癌(aCRC)患者均给予抗EGFR治疗的“opt-in”策略是有问题的。本研究提示，EREG/AREG表达是抗EGFR治疗中有价值的标志物，值得进一步优化用于临床。(JAMA Oncol.2016年2月16日在线版)

RAS基因野生型是aCRC对EGFR单抗产生应答的必要条件，但非充分条件。作为EGFR的配体，EREG和AREG的RNA表达水平可能与EGFR靶向治疗的疗效有关，因此，其可能有必要成为补充的疗效预测标志物。

一项帕尼单抗联合伊立替康和环孢素治疗aCRC的前瞻性随机临床研究(PICCOLO)检验了一种新的配体表达模型，提出了这样的假设：对于RAS基因野生型患者，肿瘤高表达EREG或AREG，可以预测帕尼单抗获益;低表达则提示缺乏疗效。

该项PICCOLO研究的回顾性生物标志物分析于2012~2014年开展，评价了对于RAS野生型、既往氟尿嘧啶类药物治疗失败的aCRC，在伊立替康基础上加用帕尼单抗的价值。按照预设定义，将肿瘤分为EREG或AREG高表达组(EREG或AREG的mRNA表达水平排在前三分之一)或是低表达组(EREG或AREG的表达水平均未排在前三分之一)。评价配体表达水平是否可以作为预后标志物和疗效预测标志物。AREG/EREG表达以及RAS、BRAF突变均在存档的肿瘤组织标本中检测。主要研究终点为无进展生存期(PFS)、次要研究终点为缓解率和总生存期(OS)。

结果显示：在PICCOLO研究中，696例患者进行了伊立替康对比伊立替康联合帕尼单抗的随机分组，331例有充足的肿瘤组织标本，323例完成了配体表达水平检测。配体高表达并不是OS(HR=0.79，95%CI 0.58~1.09;P=0.15)或PFS(HR=0.93，95%CI 0.68~1.27;P=0.64)的预后因素。达到主要研究终点的人群中(220例)，伊立替康联合帕尼单抗组与伊立替康单药组内，RAS野生型、配体高表达者的中位PFS分别为8.3个月(四分位间距为4.0~11.0个月)和4.4个月(四分位间距为2.8~6.7个月)，HR为0.38(95%CI 0.24~0.61，P<0.001);而联合组与单药组RAS野生型、配体低表达者的中位PFS分别为3.2个月(四分位间距为2.7~8.1个月)和4.0个月(四分位间距为2.7~7.5个月)，HR为0.93(95%CI 0.64~1.37，P=0.73)。配体表达与PFS的交互作用检验差异显著(P=0.01)。但在缓解率(交互作用P=0.17)和OS上(交互作用P=0.11)，配体表达的效应并不显著。

(编译 王岩 审校 徐建明)