意大利Silvia Marsoni等报告的的一项Ⅱ期临床研究结果显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼在难治的HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）中具有较好的抗肿瘤活性，且安全性良好。（Lancet Oncol. 2016年4月20日在线版）

对于经标准治疗失败的mCRC患者，尤其是体力状态较好并且仍然能够耐受后续治疗的患者，目前可供选择的药物仍十分有限。研究结果表明，HER2可作为mCRC一个潜在的治疗靶点，并且临床前研究结果显示，在伴有HER2扩增的mCRC来源荷瘤模型中，利用曲妥珠单抗和拉帕替尼双重阻断HER2，可显著抑制肿瘤生长。因此，该项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究（HERACLES）旨在明确曲妥珠单抗联合拉帕替尼在HER2阳性CRC患者中的疗效。

自2012年8月至2015年5月，研究者共筛选了914例经标准治疗失败（包括西妥昔单抗或帕尼单抗）、KRAS 2号外显子（12和13号密码子）野生型的mCRC患者，其中48例（5%）经免疫组化和FISH证实为HER2阳性肿瘤。共27例患者符合所有入选标准，并接受曲妥珠单抗（首次给予4 mg/kg负荷剂量，随后2 mg/kg，每周一次）联合口服拉帕替尼（1000 mg/d）治疗至疾病进展。该研究的主要研究终点为客观缓解率。

结果显示，所有27例均可进行治疗疗效评估。在中位随访94周（四分位间距为51~127周）后，有8例（30%）患者达到客观缓解，其中1例（4%）达完全缓解，7例（26%）达到部分缓解。12例（44%）疾病稳定。不良反应方面，27例患者中，6例（22%）出现3级不良反应，包括乏力（4例）、皮疹（1例）和胆红素水平升高（1例），未观察到4~5级不良反应，并且无药物相关严重不良事件发生。

（编译 张飞 审校 李宇红）

中山大学附属肿瘤医院

李宇红教授述评：

HERACLES研究结果为HER2阳性的难治性转移性结直肠癌提供了治疗选择，这部分患者在KRAS 12/13野生型肠癌患者中的比例为3%~5%。既往亦有研究探索曲妥珠单抗在肠癌治疗中的价值，但由于缺乏客观的入组标准以及入组困难等原因均最终搁浅。HERACLES研究带给我们最大的启示在于基础研究对于临床研究启迪的重要性。研究者在临床研究前进行了细胞以及动物移植瘤模型的研究，发现曲妥珠单抗联合拉帕替尼的疗效最佳，推理机制上可能是由于拉帕替尼抑制了曲妥珠单抗引起的HER3磷酸化旁路的激活。因此，在后续的临床研究中，采用了曲妥珠单抗联合拉帕替尼的给药方式，并最终取得成功。另外，通过该研究，研究者也建立了一套肠癌HER2阳性的诊断标准，为后续的临床应用奠定了坚实的基础。