随着新疗法的出现，晚期黑色素瘤患者的治疗大为改观。联合治疗策略联合治疗也因此成为研究热点，比单药治疗具有显著优势。美国Louisville大学Jason Chesney等，首次对溶瘤病毒Talimogene Laherparepvec和免疫检查点抑制剂联用的疗效进行了研究，结果喜人。(J Clin Oncol.2017年10月5日在线版)

新疗法包括免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒，已丰富了晚期黑色素瘤患者的治疗选择。与单药治疗相比，联合治疗策略或可改善抗肿瘤反应。研究显示，伊匹单抗与纳武单抗联合治疗与伊匹单抗单用相比，尽管毒性增加，但反应率有显著改善。提示可对具有较低毒性的联合治疗方案进行评估。

伊匹单抗是CTLA-4单抗，Talimogene laherparepvec是一种基因修饰的1型单纯疱疹病毒，可在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。这两者通过不同的机制增强T细胞活化。Talimogene laherparepvec可提高抗原递呈和T细胞启动，增加肿瘤特异性免疫激活。而伊匹单抗对CTLA-4进行阻断，可促进T细胞增殖。两种疗法联合加强抗肿瘤免疫应答，或可提供比单药治疗更高的抗肿瘤活性。

该Ⅱ期临床试验自美国、法国和德国45个地区入组198例不可切除的ⅢB~Ⅳ期黑色素瘤患者，为接受不超过1次既往治疗的BRAF野生型患者和既往治疗不超过2次的BRAF突变型患者，按1:1比例随机分入talimogene laherparepvec+伊匹单抗或伊匹单抗单药组。

联合组第一周开始Talimogene laherparepvec(首剂量，≤4mL×106空斑形成单位/mL;3周后，调整为每2周一次≤4mL×108空斑形成单位/mL)，第6周开始伊匹单抗(3 mg/kg，每3周一次给药4次);单药组第一周开始相同剂量伊匹单抗治疗。主要终点为研究者根据免疫相关反应标准评估的客观缓解率(ORR)。

Talimogene laherparepvec的中位治疗时间为21.1周，两组伊匹单抗的中位治疗时间为9.1周。Talimogene laherparepvec的中位给药次数为10(范围，1~45)，联合组和单独使用组分别有63例和66例患者接受了4次伊匹单抗给药。联合组中位随访68周，单独使用组为58周。

联合组较单药组ORR有显著改善：联合组和单药组ORR分别为39%和18%。联合组和单药组分别有52/98例(53%)和51/100例(51%)患者发生PFS事件，两组中位PFS分别为8.2个月和6.4个月(HR=0.83;95%CI，0.56~1.23;P=0.35)。数据截止时，两组分别有20例和23例患者死亡。OS的HR为0.80(95%CI，0.44~1.46)。

联合组和单药组最常见的不良反应包括疲劳(59% vs 42%)、寒颤(53% vs 3%)、腹泻(42% vs 35%)。≥3级不良反应发生率分别为45%和35%。

该研究达到了主要研究终点;Talimogene laherparepvec+伊匹单抗的客观缓解率显著高于伊匹单抗单药组。提示联合方案有更高的抗肿瘤活性，且无额外的安全隐忧。Talimogene laherparepvec与检查点抑制剂联合使用，在晚期黑色素瘤的治疗中，有一定的应用前景。

述评

目前正在研究多种联合治疗策略，以提高单药疗法的疗效。伊匹单抗联合纳武单抗可改善患者结局，但毒性显著，较低毒性的联合用药方案或更有前景。该研究是首个探讨溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂，治疗晚期黑色素瘤的随机试验。但该研究还是有诸多瑕疵，影响联合方案真正疗效的评价，好在校正了多变量的逻辑回归分析显示，联合治疗的客观缓解率还是有显著改善。多项Talimogene laherparepvec联合其他检查点抑制剂治疗黑色素瘤的研究也在进行。

(编译 唐菲菲)