美国麻省总医院Shaw等报告的第一项Lorlatinib人体临床试验显示，Lorlatinib在晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者中，不仅显示全身抗肿瘤活性，还显示有脑转移治疗活性。(Lancet Oncol. 2017 年10月23日在线版)

治疗ALK或ROS1重排NSCLC，新的高活性、选择性、可透过血脑屏障的ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Lorlatinib，在临床前研究中显示对所有已知耐药突变均有活性。

研究者开展了这项国际多中心开放标签单臂人体Ⅰ期剂量递增临床试验，入组晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者，患者年龄>18岁、ECOG PS评分0~1、有足够终末器官功能。Lorlatinib剂量为10~200 mg qd po，或35~100 mg bid。主要研究终点为第一周期剂量限制性毒性，次要终点包括安全性、药代动力学和总体缓解情况。该试验在网站注册，注册号NCT01970865。

2014年1月至2015年10月，共54例患者接受了至少一次Lorlatinib治疗，其中ALK阳性患者41例，ROS1阳性患者12例。28例患者接受了两种或两种以上TKI治疗，39例患者有脑转移。

最常见的治疗相关不良反应为高胆固醇血症(39例)、高甘油三酯血症(21例)、周围神经病变(21例)和外周水肿(21例)。200 mg剂量治疗时发生1例剂量限制性毒性，该患者因2级认知功能异常未接受第一周期至少16次每天药物治疗。未达到最大耐受剂量，推荐Ⅱ期临床试验选用剂量为100 mg qd。

ALK阳性患者客观缓解率为46%(19/41例)，接受了至少两种TKI治疗患者的客观缓解率为42%(11/26例)。12例ROS1阳性患者中，包括7例克唑替尼治疗过的患者，有6例获得了客观缓解。

该研究入组的患者多有脑转移，接受过至少两种TKI药物治疗后失败。提示Lorlatinib或有希望成为当前TKI药物包括二代TKI药物治疗耐药的ALK阳性NSCLC有效治疗选择。比较Lorlatinib与克唑替尼的Ⅲ期临床试验(NCT03052608)正在进行中。

(编译 于莉)