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研究揭示CAR-T潜在风险 生产制造需谨慎

发表时间:2018-10-17

    日前,发表于《自然》子刊《Nature Medicine》上的一项研究引起了业内关注。美国宾夕法尼亚大学医学院的研究团队发现,充满颠覆性的CAR-T疗法,存在一个之前未经阐明的潜在风险。这也提醒我们在此类活细胞疗法的研发与生产过程中,需要慎之又慎。(Nat Med. 2018年10月1日在线版. doi: 10.1038/s41591-018-0201-9)

    CAR-T疗法是一类革命性的抗肿瘤疗法。这种疗法的原理听起来很简单:医生从罹患血液系统肿瘤(如白血病)患者体内分离出免疫T细胞,对其进行基因改造,添加上针对癌细胞表面蛋白的CAR(嵌合抗原受体),使其能攻击癌细胞。随后,这些细胞被输注回患者体内,治疗癌症。

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    这一突破性的疗法在临床上取得极好的效果。2017年被称为CAR-T元年,美国FDA批准了人类历史上的第一款CAR-T疗法。而最初在临床试验中接受CAR-T疗法的一名小女孩,至今已经6年多没有出现白血病的迹象,临床效果上等同于治愈。

    但要知道,这种基于活细胞的疗法非常复杂,而我们离理解个中的细节还较远。这也导致在实际治疗中,往往有一些出乎意料的情况发生。

    今年5月,《自然》杂志上刊登报道称,一例患者在接受CAR-T治疗的第50天,病情才出现起色。后续研究发现,这名患者体内的CAR-T细胞,高达94%来自同一个祖先。回溯研究表明,在对T细胞进行基因编辑时,名为TET2的基因被意外破坏,而它本身能抑制CAR-T细胞的增殖。这个“美好的意外”让CAR-T细胞快速增殖,消灭癌症。如今,这名患者已经5年无癌。

    日前发表于《Nature Medicine》杂志上的研究,则从反面揭示了CAR-T疗法的一个潜在风险。在这项研究中,一名B细胞急性淋巴性白血病(ALL)患者接受了一款成熟的CAR-T疗法,病情很快得到了控制。后续的研究也表明,他体内的CAR特异序列保持高位。一般情况下,这意味着CAR-T细胞的数量也处于高位,但奇怪的是,对细胞数目的统计却显示,这些CAR特异序列的增加,和CAR-T细胞的数量看似无关。

    在治疗短短9个月后,这名患者的白血病突然复发。而对这名患者血液样本的进一步分析,却提示这些CAR的特异序列,竟然来自癌细胞。而由于病情过重,这名患者最终也离开人世。

    这些CAR序列是如何进入癌细胞的呢?研究者提出两个假设。其一是依旧带有复制活性的慢病毒在体内侵入了癌细胞,另一种是在CAR-T疗法制备过程中的潜在污染。在治疗过程中,研究者会对患者的血液样本进行定期检查。而对于这些样本的复查表明,后者更有可能是问题的根源。

    那么这些在癌细胞表面表达的CAR,是不是复发的原因呢?按照设计,这款CAR-T疗法针对的是癌细胞表面的CD19蛋白。一旦癌细胞自己获得了CAR序列,就可以让自己的CAR与CD19蛋白互相结合,却不引发免疫反应。这等同于把自己的CD19隐藏了起来,让原本有效的CAR-T疗法,失去了追踪目标。

    研究者表示,这一案例中,我们发现100%的复发白血病细胞里,都带有我们用来修饰T细胞的CAR,这是在宾夕法尼亚大学接受治疗的数百例患者中,出现的首个案例。这也提示复杂的生产过程中,任何轻微的变动,都会对患者预后造成影响。这虽然是个个例,但却非常重要。它能让我们重新审视制造CAR-T疗法的复杂流程,确保其能带来长期的缓解。

    (编译 孙荣佳)