国人研究发现肝癌早期恶性转化路径

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健、营养与健康研究所李虹、复旦大学附属中山医院纪元联合团队，与国内3家大型肝癌中心合作，历时9年从44 714份肝癌患者样本中，找到了17份极其宝贵的包含极早期癌症的发育不良结节（简称“结节内结节”）临床样本。研究以结节内结节临床样本为基础，首次系统解析了肝癌极早期恶性转变的分子驱动机制，及免疫微环境演化规律，为肝癌的早期防治指出了参考。（Cancer Cell. 2026年3月26日在线版）

在这些样本的基础上，研究者发现TERT基因变异通常在癌前病变阶段即已存在，是诱发肿瘤的先导因素；而拷贝数变异（CNA）的累积，是驱动病变向恶性转化的核心动力。癌前发育不良结节表现为免疫荒漠表型，这与肝癌必然起源于慢性炎症微环境的传统认知不同。

研究人员基于基因组和免疫特征，提出肝癌进化的两种主要路径：一种是由CNA主导的进展，另一种是伴随早期免疫逃逸的炎性进展。这些发现会给肝癌的早期检测提供分子依据，并凸显了免疫干预在癌症极早期阶段的潜在应用价值。

临床上，包含极早期癌症的发育不良结节（简称“结节内结节”）极难获取，以往围绕早期肝癌的研究，往往采用进化上不相关的发育不良结节和早期肝癌样本，很难精确刻画肝癌恶性转化的过程。

为了找到结节内结节样本，研究者从国内3家大型肝癌中心历时9年收集的44 714份肝癌样本中，最终找到了17份结节内结节肝癌临床样本。绝大部分发育不良结节中只有一个极早期肝癌病灶，但有4个发育不良结节中包含两个，共21份极早期肝癌病灶样本。研究者还采集了16份非癌肝组织和19份无癌变的发育不良结节（癌变潜能不确定）作为对照。

借助全基因组和RNA测序，研究者发现，结节内结节的发育不良结节和极早期肝癌组织，确存在进化亲缘关系。详细分析显示，在82%的携带极早期肝癌病灶的发育不良结节中，检测到了TERT变异，19份无癌变的发育不良结节这一数据仅为32%。研究者认为，这些数据表明，TERT基因改变可能使发育不良结节更容易发生恶性转化。

研究者比较了携带极早期肝癌病灶的发育不良结节和极早期肝癌病灶的单核苷酸变异（SNV）和CNA负荷，结果发现SNV负荷并无显著差异，但CNA负荷显著增加，提示CNA应该是肝癌恶性转化的原因之一，挑战了驱动基因突变是癌症发展主要诱因的传统观点。

分析结节内结节样本的免疫微环境时，研究者发现，携带极早期肝癌病灶的发育不良结节表现为免疫失活状态（如巨噬细胞和T细胞浸润极低），而非传统认为的慢性炎症活跃状态。分析极早期肝癌病灶时，研究者发现约43%的病灶表现出免疫浸润表型（CNA负荷低），但在大量T细胞浸润的同时，已建立了免疫逃逸机制（如PD-1/PD-L1表达升高、调节性T细胞浸润增加等）；剩余是高CNA负荷的非炎症型极早期肝癌。这些数据表明，基因组改变和免疫微环境变化均发生在肝癌发展的早期阶段，而TERT改变和免疫反应降低是有癌变倾向性发育不良结节发展的关键事件。

基于上述数据集的整合基因组和免疫分析，研究人员提出了发育不良结节向极早期肝癌恶性转化的两种潜在演化路径：第一种是以CNA为主的进展，表现为高CNA负荷，但免疫浸润较低；第二种是伴有免疫逃逸的炎症进展，表现为较低的CNA负荷，但伴随高免疫浸润和早期的免疫抑制程序。

（编译 王玉成）