KRAS p.G12D突变的NSCLC或胰导管腺癌 后线应用setidegrasib初显抗瘤活性

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Park等报告，在经治的、携带KRAS G12D突变的、晚期胰导管腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，setidegrasib初显疗效，且治疗耐受良好，大多数不良事件仅限于短暂的输注相关反应和轻度的恶心/呕吐。[N Engl J Med. 2026; 394(14): 1409-1420. ]

虽然多种疗法——如sotorasib和adagrasib——已获批治疗携带KRAS G12C突变的疾病，包括NSCLC；但针对KRAS G12D的靶向治疗尚未获得FDA批准。KRAS p.G12D变异存在于5%的NSCLC患者中，是胰导管腺癌中最常见的替代变异，约见于40%的患者中，但目前尚无针对该变异的靶向治疗获批用于临床。setidegrasib（ASP3082）是一种一流的KRAS G12D靶向蛋白降解剂。

为了评估setidegrasib在经治的、携带KRAS p.G12D变异的、晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学及抗肿瘤活性，该项Ⅰ期研究自5个国家的28家中心总计纳入203例相关患者（59例NSCLC，124例胰导管腺癌，20例其他实体瘤）给予setidegrasib（10~800 mg q7）治疗。

主要终点是安全性，如剂量限制性毒性作用和不良事件，并确定Ⅱ期推荐剂量。

结果显示，setidegrasib 600 mg静脉给药最终被选为Ⅱ期推荐剂量。在76例（45例NSCLC，31例胰导管腺癌）Ⅱ期推荐剂量治疗的患者中，所有患者在治疗过程中均发生不良事件，其中≥3级不良事件发生率为42%。治疗相关不良事件发生率为93%，≥3级事件的发生率为9%；其中最常见的是短暂性输注相关反应（80%）和恶心（30%）。不良事件导致2例患者停药。

NSCLC患者的中位年龄为68岁，其中62%为女性，70%为白人，30%为亚裔，93%接受过含铂化疗联合免疫检查点抑制剂治疗胰导管腺癌患者的中位年龄为65岁，其中42%为女性，38%为白人，57%为亚裔，84%接受过吉西他滨联合紫杉醇或纳米白蛋白结合型紫杉醇，52%接受过改良FOLFIRINOX方案。两类患者的既往抗癌治疗中位线数均为2。

在接受600 mg剂量治疗的45例NSCLC患者中，部分缓解率为36%（95%CI 22%~51%），中位无进展生存期（PFS）为8.3个月（95%CI 4.1个月~未达到），估计的12个月总生存率为59%（95%CI 40%~74%），估计的6个月总生存率为77%。在32例setidegrasib二线或三线治疗的患者中，客观缓解率为38%，中位PFS为11.2个月。

在接受600 mg剂量二线或三线治疗的21例转移性胰导管腺癌患者（其中三线治疗占67%）中，缓解率为24%（95%CI 8%~47%），中位PFS为3.0个月（95%CI 1.4~6.9个月），中位总生存期为10.3个月（95%CI 4.2~13.0个月）。

研究者表示：setidegrasib代表了一种与目前正在评估的其他试验药物不同的治疗选择。作为靶向KRAS G12D的蛋白质降解剂，它降解并降低KRAS蛋白本身的实际水平，而不是通过化学抑制来阻止生长信号。这是人们第一次看到这种针对该主要癌基因新策略能转化为临床活性的实例。该药良好的耐受性很重要，因为它为探索联合疗法策略并将这种方法的治疗线前移提供了机会。 （编译 邓秋菊）