研究揭示肠癌早期即已获得转移潜力

荷兰乌得勒支大学Snippert等研究，系统解析了早期结直肠癌中转移相关细胞状态的起源。通过空间转录组、单细胞测序及类器官模型，研究者发现转移相关的癌胚细胞状态在肿瘤早期即出现在侵袭前沿，并与特定癌相关成纤维细胞（CAF）高度共定位，且这类CAF能诱导肿瘤细胞发生状态重编程。研究揭示了转移能力并非由肿瘤细胞内源性突变驱动，而是一种在肿瘤与微环境相互作用中被早期诱导形成的细胞状态。（Nature. 2026年4月15日在线版）

研究者对19例T₁期结直肠癌样本进行了空间转录组分析，在正常组织、腺瘤、肿瘤核心及侵袭前沿等区域进行系统采样。结果显示，侵袭前沿的肿瘤细胞呈现出显著异于肿瘤核心的转录特征，其中特别富集与组织再生和胚胎发育细胞状态相关的基因，如MMP7、LAMC2和ANXA1等。多数T₁期肿瘤的侵袭前沿可检测到与高复发风险相关的信号特征，这些特征此前是在晚期肠癌中发现的。进一步在232例T₁期肠癌队列样本中验证发现，该类特征在侵袭前沿几乎普遍存在，但其出现本身并不足以单独决定转移发生。对比非转移性（T₁N₀M₀）和转移性T₁期肠癌（T₁N₁M₀和T₁N₀M₁）的样本数据后发现，转移性早期肠癌的侵袭前沿存在免疫相关表达程序下调，提示获得转移能力的肿瘤细胞要想实现转移需先实现免疫逃逸。

为判断这些表型差异是否源于肿瘤细胞内在变化，研究者建立了覆盖正常组织、腺瘤、肿瘤核心及侵袭前沿的多区域类器官生物库。全基因组测序显示，经典驱动突变如APC、TP53、KRAS和SMAD4在早期即已存在，而侵袭前沿与肿瘤核心之间并未观察到额外驱动突变差异。染色体非整倍体模式亦高度一致，生长因子依赖性实验表明配对类器官具有相似的生长行为。这些结果共同排除了肿瘤细胞内在遗传差异作为区域间表型差异主要来源的可能性，提示驱动因素来自外部微环境。

单细胞分析显示，肿瘤微环境中的成纤维细胞呈现出明显的空间分区。正常基质成纤维细胞仅存在于正常组织，而FAP阳性的CAF则特异性出现在癌组织中。在肿瘤内部，滋养细胞样CAF主要富集于侵袭前沿，而端细胞样成纤维细胞则分布于肿瘤核心区域。这一空间分布模式与正常肠道隐窝中成纤维细胞沿隐窝轴的分区高度一致。进一步分析发现，侵袭前沿的CAF及滋养细胞群体具有最高的高复发特征评分，并与较差的无病生存期相关。空间共定位分析进一步表明，表达MMP的滋养细胞样CAF与表达LAMC2的癌胚细胞状态肿瘤细胞在侵袭前沿紧密邻接。

为验证这种关联是否具有因果性，研究者开展了类器官与成纤维细胞的共培养实验。在三维培养条件下，共培养体系最有效地重建了侵袭前沿的基质表达特征，并显著诱导肿瘤细胞进入癌胚细胞状态。成纤维细胞表现出与体内滋养细胞样CAF相似的分子特征，包括TGFB3和PTGS2的高表达。进一步功能分析显示，TGFβ与前列腺素信号的协同作用最有效地诱导EMP1阳性细胞出现，而其他炎性或端细胞相关信号则无法产生类似效果。这一状态可在来源于肿瘤核心与侵袭前沿的类器官中均被诱导，表明其本质上是一种由外源性微环境信号驱动的细胞状态转变，而非固定的细胞内在属性。

研究者进一步分析了处于恶性转化前后关键阶段的早期结直肠癌标本。结果显示，在黏膜内癌阶段尚未观察到癌胚细胞状态肿瘤细胞及FAP阳性CAF，而在肿瘤突破黏膜肌层、进入黏膜下层后，这两类细胞在侵袭前沿迅速出现并逐步富集。滋养细胞样CAF在最早阶段即已出现，而其中特定MMP阳性亚群则稍后形成。细胞轨迹分析支持组织驻留滋养细胞是这些CAF的主要来源。上述结果表明，癌胚细胞状态可塑性的建立与CAF的形成在时间和空间上高度耦合，并发生于肿瘤侵袭早期的关键节点。

该研究提出了一个新模型：当肿瘤突破上皮结构进入黏膜下层时，局部成纤维细胞首先发生状态转变，形成特定CAF亚群。这些CAF在侵袭前沿塑造局部微环境，并通过TGFβ及前列腺素等信号诱导邻近肿瘤细胞进入癌胚细胞状态高可塑性状态，从而赋予其转移潜能。转移能力被重新定义为一种由微环境驱动、在肿瘤早期即被诱导形成的细胞状态，而非肿瘤细胞在后期逐步获得的内在属性。这一认识不仅为理解肿瘤转移的起源提供了新的视角，也提示靶向特定CAF亚群或其信号通路，可能成为干预转移发生的潜在策略。该研究发现挑战了转移是肿瘤晚期事件的传统认知，为开发针对结直肠癌早期干预和预防转移的疗法提供了新的理论依据。

（编译 李允熙）