研究揭示鼻咽癌高发潜在机制

中山大学肿瘤防治中心徐淼教授等，通过宿主-EBV 双基因组互作扫描，发现了高危 EBV 毒株与宿主 HLA-A 基因之间的关键相互作用决定了鼻咽癌发病风险，并揭示二者通过影响抗原呈递和 T 细胞免疫识别，调控个体对高危毒株免疫控制能力的分子机制。在特定毒株（85841G 突变株）和宿主风险因素（HLA-A*11:01^-）组合下，鼻咽癌发病风险会显著升高超过17倍。（Nature. 2026年4月15日在线版）

EBV是一种终身潜伏的γ-疱疹病毒，全球成人携带率超过95%。EBV与鼻咽癌关系明确，是几乎所有鼻咽癌病例的共同特征，尤其是未分化型鼻咽癌；机制上，EBV可表达多种致癌相关蛋白，与其他遗传和环境因素共同驱动鼻咽癌发生。

鼻咽癌的发病与EBV感染、宿主遗传易感性以及环境暴露之间的复杂相互作用有关。EBV基因组研究已确定在华南地区富集的高危病毒谱系与鼻咽癌的流行有关，而人类全基因组关联研究（GWAS）则表明，人类白细胞抗原Ⅰ类（HLA-Ⅰ）基因是宿主风险最强的位点。HLA-Ⅰ突变可改变高危型 EBV 感染所导致的风险。

鉴于HLA在抗原呈递和抗病毒免疫中的核心作用，研究提出假说：鼻咽癌易感性或是由宿主与EBV病毒相互作用决定，而非病毒株和宿主基因型的独立影响。

为找到华南鼻咽癌高发背后的原因，研究者首先对比了鼻咽癌患者和健康对照的基因组样本，共计3522份，尝试寻找会因为鼻咽癌相关高危EBV存在而风险骤变的人类风险基因。最终锁定了位于人类染色体6p21上的HLA，基因水平上HLA-A*11:01展现出了最为显著的交互效应。研究者进一步分析了734份匹配的EBV基因组，寻找与HLA-A*11:01交互最强的突变，在病毒的17余万个碱基位点中，找到SNP 85841A>G是驱动风险的关键因子。

该研究发现，导致鼻咽癌风险的关键不在于人类或EBV病毒单方面因素，而在于两者特异性相互作用，人类HLA-A*11:01基因型与EBV病毒85841G突变株的相互作用。当一个人满足以下两个条件：携带易感的HLA-A基因背景（HLA-A*11:01^-或HLA-A*02:07⁺）和感染高危 EBV 85841G 突变株，其患鼻咽癌的风险会急剧升高，这种双重风险亚组只占总人数20.5%，却贡献了46.9%的鼻咽癌病例。

机制分析发现，85841G变异导致EBV的EBNA3B蛋白发生氨基酸置换，产生了一个名为VVILENVSR（VVI）的多肽片段。该多肽与宿主HLA-A*11:01亲和力极高（Kd=8.5μM），这种结合可激发强大的特异性T细胞免疫反应，有效清除被 85841G 突变株感染的B细胞，从而降低唾液中的 EBV 病毒载量，起到预防肿瘤发生的保护作用。对于携带HLA-A*11:01基因的人，感染85841G突变株反而是保护性的。若缺乏这个保护基因，感染85841G毒株会导致鼻咽癌风险大幅增加17.6倍。

研究者通过进化分析揭示了85841G毒株的进化历史，85841G 毒株是在约4000年前通过北方和南方EBV的重组事件产生，随后在华南经历了克隆性扩增，与当地人群的易感基因型共同富集，形成了极具地域特点的鼻咽癌流行格局。

研究者指出，85841G变异株和HLA-A*11:01缺失的发现，为地区特异的癌症筛查策略提供了理论基础。原则上，减少高风险EBV暴露可预防约78%的病例，为华南地区每年减少32 000例新增病例。

未来有望识别双风险亚组（A*11:01⁻/A*02:07⁺ + 高危85841G）作为重点筛查对象，开发基于EBV型别和HLA基因型的风险评分工具。将VVILENVSR表位纳入EBV疫苗设计，尤其是针对高危85841G株，开发基于T细胞受体或表位特异性T细胞的免疫疗法。 （编译 李允熙）