研究揭示三阴性乳腺癌肺转移机制

南京大学医学院附属鼓楼医院魏继武、邹征云、董洁教授等，发现三阴性乳腺癌可诱导肺部血管内皮细胞上调棕榈酸合成，棕榈酸通过TLR4/NF-κB通路激活中性粒细胞，使其大量分泌脂质运载蛋白-2，脂质运载蛋白-2进而破坏内皮紧密连接，导致血管屏障丧失完整性，从而促进肿瘤细胞外渗和肺转移定植。研究发现，GLP-1受体激动剂可通过抑制内皮细胞脂肪酸合成，有效遏制这一转移通路。（Immunity. 2026年4月24日在线版）

研究者建立了经典的4T1自发肺转移小鼠模型，并将第15天之前定义为转移前阶段。转录组学分析显示，转移前期肺组织中脂质氧化与脂肪酸生物合成通路显著富集，棕榈酸升幅尤为突出；而血清和其他器官未出现类似改变，提示这一脂质积累具有器官特异性。

外源性注射棕榈酸，可显著增加4T1和AT3两种转移性乳腺癌模型的肺转移灶数量，却不影响原发瘤生长；棕榈酸可促进具有潜在转移能力的低转移细胞系发生肺转移，仅对完全没有转移能力的细胞系无效，提示棕榈酸的促转移效应依赖于肿瘤本身的转移倾向。

饲喂高脂或高棕榈酸饮食的小鼠，同样呈现出更高的肺转移负荷和更短的生存期。关键是，仅在转移前窗口期给予棕榈酸，即足以在后续促进转移，提示棕榈酸的作用集中在转移启动的早期阶段。

研究随后发现，转移前期肺部的紧密连接、黏附连接通路基因表达下调，肺血管通透性升高，并伴有更多肿瘤细胞在血管外渗出。虽外源性棕榈酸在体内可导致血管受损，但体外给予棕榈酸对内皮细胞并无直接破坏作用，提示棕榈酸并非直接损伤内皮细胞屏障。

研究者注意到转移前期肺部中性粒细胞数量显著增加。用抗体清除中性粒细胞后，棕榈酸和高脂饮食诱导的血管通透性升高均被逆转，肺转移负荷降低，生存期延长。体外实验进一步证实，来自荷瘤小鼠肺部的中性粒细胞及其条件培养液，能损伤内皮屏障，并促进肿瘤细胞穿越内皮层。

棕榈酸可直接作用于渗入肺部的中性粒细胞，通过与中性粒细胞表面TLR4结合，促进下游核心转录因子NF-κB的磷酸化；这一信号通路的激活，促使中性粒细胞向“促炎”表型转变，并大量合成和分泌脂质运载蛋白-2。

体外实验证实，脂质运载蛋白-2可剂量依赖性破坏内皮细胞屏障，促进肿瘤细胞跨内皮迁移，而中和脂质运载蛋白-2可逆转该效应；体内阻断脂质运载蛋白-2可显著降低转移前肺组织血管通透性，减少肺转移灶形成；回输脂质运载蛋白-2敲除中性粒细胞的小鼠，肺转移程度显著低于回输野生型中性粒细胞的小鼠。

脂质运载蛋白-2直接作用于肺微血管内皮细胞，特异性引起紧密连接蛋白ZO-1的表达下调；ZO-1缺失直接破坏内皮细胞间的物理屏障，使得血管内皮通透性显著增加，为肿瘤细胞的跨内皮迁移打开通道。脂质运载蛋白-2还具有化学趋化因子特性，能吸引更多中性粒细胞向肺部聚集。

除了释放脂质运载蛋白-2，棕榈酸还引起中性粒细胞线粒体功能障碍。在线粒体受损和TLR4-NF-κB通路激活的双重作用下，棕榈酸直接诱发中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的大量形成，进一步加剧内皮连接的破坏。棕榈酸诱导的NETs形成，也依赖于脂质运载蛋白-2参与。

研究发现，在原发性三阴性乳腺癌分泌的可溶性因子刺激下，转移前肺部的血管内皮细胞会上调以脂肪酸合酶为代表的脂质从头合成基因。这使得肺血管内皮细胞成为局部微环境中棕榈酸的主要来源，导致肺部大量累积棕榈酸。

既然肺内皮细胞合成棕榈酸是乳腺癌肺转移的关键，GLP-1受体激动剂可通过GLP-1受体调控脂质代谢、降低脂肪生成。研究者提出假设，用GLP-1受体激动剂抑制脂肪酸从头合成，或可抑制乳腺癌转移。

研究证实肺部内皮细胞高度表达GLP-1受体，使用GLP-1受体激动剂确可抑制4T1条件培养液诱导的内皮脂肪酸合酶表达，并在多个动物模型中显著减少肺转移、延长生存期，而不影响原发肿瘤生长。

GLP-1受体激动剂通过改变脂质环境，逆转棕榈酸驱动的中性粒细胞免疫抑制表型（降低PD-L1），恢复了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫，且与化疗和PD-1抑制剂联合使用具有强大的协同抗肿瘤效果。

该研究系统揭示了一条以脂质代谢为核心的转移前生态位形成机制，将肺血管内皮细胞、棕榈酸、中性粒细胞和脂质运载蛋白-2串联成一个可操作的信号轴，为乳腺癌肺转移的预防和治疗提供了新思路。

GLP-1受体激动剂是目前广泛应用的临床药物，安全性数据充分。该研究提示GLP-1受体激动剂可能在乳腺癌术后辅助治疗或高脂/肥胖相关乳腺癌的预防性干预中发挥作用，具有较快进入临床试验的可行性。

（编译 李允熙）