心脏搏动产生的机械负荷发挥抑癌作用

意大利研究者Ciucci等，利用体内肿瘤模型和体外工程心脏组织，证实了心脏跳动产生的机械负荷，是强大的天然抗肿瘤屏障，这种压力通过重塑肿瘤细胞的染色质状态，关掉其增殖开关，关键的Nesprin2蛋白介导了这种机械力与细胞核内基因表达的相互作用。研究揭示了机械力如何保护心脏免受肿瘤侵害，并为基于机械刺激的抗肿瘤治疗策略提供了理论支持。（Science. 2026年4月23日在线版）

心脏作为血液循环中枢、拥有极高血管化程度，但心脏肿瘤临床上极其罕见，且其他部位肿瘤几乎不会转移到心脏，即使发生转移，心脏转移灶也较其他器官小且难以深入心肌内部，这一医学谜团长期困扰学界。

哺乳动物心脏有显著特点，即心肌细胞出生后不久即停止分裂，导致心脏几乎无法自我再生，同时心脏对肿瘤表现出惊人的抵抗力，提示限制心脏再生的机制或是保护心脏免受肿瘤侵袭的关键。

为验证这一猜想，研究者设计了一系列实验，首先利用基因工程小鼠模型，诱导了致癌基因突变（先激活小鼠体内的促癌基因K-Ras突变，并抑制抑癌基因p53），小鼠体内多个组织和器官包括肝脏和骨骼肌等发生癌变，但心脏始终未发现肿瘤。

研究者构建了两种模型，一种是异位心脏移植模型，将供体小鼠心脏移植到受体小鼠的颈部，使其恢复血液灌注但不承受泵血所产生的机械负荷，左心室处于卸载状态，不产生机械压力；另一种是可精确控制机械负荷的工程心脏组织模型，通过金属支架或钙离子来调控心肌搏动。

将肺腺癌细胞注射到心肌内，观察2周，结果显示，在承受正常机械负荷的心脏（即正常跳动的心脏）中，肿瘤细胞（肺癌、结肠癌和黑色素瘤细胞）几乎无法生长。在卸载机械负荷的心脏（保持血液供应和功能但不跳动的心脏）中，肿瘤细胞迅速增殖和侵袭，取代大部分健康心肌组织，增殖标志物（Ki67、pHH3）比例较原生心脏高出两倍，直接证实机械力本身是抑制肿瘤细胞增殖的关键。工程心脏组织中，机械加压/跳动显著抑制肺癌、结肠癌和黑色素瘤细胞的增殖，癌细胞显著倾向于聚集在压力较低的外层，避开压力较高的中心区域。

研究者进一步分析了患有肺癌、结肠癌或黑色素瘤且同时发生心脏和心脏外转移的人类样本发现原发肿瘤类型如何，心脏转移瘤均表现出独特的转录谱，其中组蛋白去甲基化酶（KDMs）显著上调。与心脏外肿瘤相比，心脏转移瘤中的组蛋白H3第9位赖氨酸的三甲基化（H3K9me3）水平较低，染色质压缩程度更低，染色质结构变得松散，而染色质紧凑程度直接影响基因开启或关闭。心脏机械负荷作用下，肿瘤细胞中与增殖相关的基因区域可及性降低。

筛选发现，连接细胞骨架与细胞核的Nesprin-2蛋白是关键的力学传感器，这是一种已知的机械传导蛋白。敲低癌细胞的Nesprin-2，癌细胞即便在生理压力下也会恢复增殖能力，形成巨大肿瘤。在跳动的心脏中，Nesprin-2感知心肌收缩和压力负荷产生的机械力，并将其转化为抑制细胞增殖的生化信号。将肺癌细胞移植到体内心脏前，先使其Nesprin-2表达沉默，这些肺癌细胞即使在存在生理机械负荷的心脏（即跳动的心脏）中也能快速增殖，形成大型肿瘤。即心脏跳动产生的机械压力通过 Nesprin-2传导至癌细胞核，诱导H3K9去甲基化并降低染色质压缩度，从而选择性地开启抑制细胞周期的基因通路，最终遏制了肿瘤在心脏中的扩张。

该研究不仅解释了心脏为何几乎不患癌，还为开发基于机械刺激的肿瘤治疗提供了理论基础。既然机械负荷可抑制心脏中的肿瘤细胞，或可通过模拟或施加机械刺激治疗其他部位肿瘤。高血压等增加心脏压力的疾病，或许意外起到了针对心脏肿瘤的“病理性保护”作用。利用机械力抑癌这一机制，或可开发通过外部装置对体表肿瘤施加周期性的机械压力，用于治疗皮肤癌、乳腺癌等浅表肿瘤；或开发药物模拟Nesprin-2被机械力激活后的下游信号，使肿瘤细胞以为处在高压的心脏环境中从而停止增殖。

（编译 李允熙）