一线治疗晚期鳞状NSCLC 依沃西单抗联合化疗显著改善亚洲患者OS

上海胸科医院陆舜教授报告的HARMONi-6研究显示，一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，与替雷利珠单抗联合化疗相比，依沃西单抗联合化疗显示出有统计学意义且有临床意义的总生存期（OS）改善，可使亚洲患者死亡风险降低了34%，中位OS分别为27.9个月和23.7个月（HR=0.66，P=0.0017）。该方案可能为此类患者提供一种新颖的一线治疗选择。（摘要号LBA4; Lancet. 2026年5月31日在线版）

靶向程序性死亡1（PD-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的双特异性抗体在NSCLC患者中显示出了有前景的疗效。为了评估依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状细胞肺癌患者时的疗效和安全性，该项随机、双盲、Ⅲ期临床试验（HARMONi-6）在中国50家医院纳入相关患者，等比分予依沃西单抗或替雷利珠单抗，均联合4个周期的紫杉醇、卡铂方案，随后分予依沃西单抗或替雷利珠单抗维持治疗。

入组条件：患者年龄为18~75岁；初治的、病理确诊的、不可切除的、ⅢB/ⅢC/Ⅳ期、鳞状肺癌；ECOG PS评分为0~1分。

主要终点为独立影像学评审委员会根据实体肿瘤疗效评估标准1.1版评估的无进展生存期（PFS）。OS是关键的次要终点。

前期报告的结果显示，联合依沃西单抗相比联合替雷利珠单抗，显著延长了约4个月的PFS，中位PFS分别为11.1个月和6.9个月（HR=0.60，95%CI 0.46~0.78，P<0.0001）。

本次关于OS的期中分析结果显示，2023年8月17日至2025年1月21日，研究评估了761例患者以确定入组资格，经过229次排除后，共随机分配了532例患者（每组266例），每组39%患者的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）均低于1%。其中494例（93%）患者为男性，38例（7%）为女性。患者的中位年龄为64岁（IQR：59~69岁）。截至数据截止日期（2026年2月27日），已发生204例死亡，其中联合依沃西单抗组有84例（32%），联合替雷利珠单抗组有120例（45%）。

中位随访21.4个月（95%CI 20.27~21.91个月）时，联合依沃西单抗组和联合替雷利珠单抗组患者的中位OS分别为27.9个月（95%CI 27.89个月~未达到）和23.7个月（95%CI 20.11个月~未达到；HR=0.66，95%CI 0.50~0.87，P=0.0017），达到预定界限（P<0.0049）；12个月OS率估计值分别为78.9%和72.2%，18个月时的分别为70.5%和61.3%，24个月时的分别为64.7%和48.6%。

联合依沃西单抗组的OS获益在各关键亚组间一致，具体包括PD-L1 TPS <1%亚组（HR=0.64，95%CI 0.43~0.96）、PD-L1 TPS≥1%亚组（HR=0.68，95%CI 0.46~0.99）、PD-L1 TPS 1%~49%亚组（HR=0.67，95%CI 0.42~1.05）和PD-L1 TPS ≥50%亚组（HR=0.64，95%CI 0.32~1.31）。

此外，值得注意的是，≤65岁患者（HR=0.43，95%CI 0.28~0.67）相比65~75岁患者（HR=0.93，95%CI 0.64~1.36）的获益更大，有≥3个转移部位患者（HR=0.47，95%CI 0.26~0.85）相对<≥3个转移部位患者（HR=0.70，95%CI 0.51~0.97）的获益更大。

联合依沃西单抗组和联合替雷利珠单抗组≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为69%和59%，≥3级出血率分别为3%和1%。TRAE所致治疗中止率相同（5%），TRAE所致死亡率（4%）也相同。两组≥3级免疫相关不良事件发生率相似（14%）。

研究解读

美国MD Anderson癌症中心Cascone教授评论指出，尽管HARMONi-6报告了显著的生存益处，但仍需注意一些局限性。本研究仅纳入诊断年龄在75岁以下的中国人群，两组女性均较少，这可能限制了PD-1与VEGF双重靶向对非华人及女性患者的普遍适用性。此外，影像学疾病特征由研究人员在筛查时评估，而非独立的影像科评估，这可能降低了评估的稳健性。最后，尚不清楚替雷利珠单抗是否适合作为对照，因为卡瑞利珠单抗、舒格利单抗、派安普利单抗、信迪力单抗和斯鲁利单抗均已获批联合化疗作为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗。

陆舜教授指出，HARMONi-6研究取得了具有显著统计学意义和临床意义的强阳性结果，提示“依沃西方案”已经超越“PD-1单抗联合化疗”方案。基于这一卓越成果，该方案已获得国家药品监督管理局药品审评中心受理，目前正在审评中，将首先惠及中国患者。依沃西方案一旦获批将改变晚期肺鳞癌一线治疗的格局。这一方案不但再次提升了NSCLC免疫治疗的临床获益，更是突破了抗血管生成无法应用于肺鳞癌一线治疗的瓶颈，填补了肺鳞癌一线抗VEGF治疗的空白。

（编译 朱佳鑫）