EGFR突变NSCLC脑转移 一线应用Asandeutertinib或优于奥希替尼

中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授报告的ESAoNA研究显示，针对携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者，在研的EGFR抑制剂Asandeutertinib对比奥希替尼一线治疗获得了显著更优的颅内客观缓解率（iORR）和颅内无进展生存（iPFS）率，其颅内缓解率分别为95.5%和79.6%，使颅内进展或死亡风险降低54%。（摘要号LBA2007）

尽管脑转移在EGFR突变的NSCLC患者中常见且结局较差，但尚无EGFR抑制剂专门获批用于该适应证。奥希替尼是一种可通过血脑屏障的第三代EGFR抑制剂，目前是一线标准选择，但其治疗后颅内进展仍然常见。Asandeutertinib，也称为TY-9591，是一种氘化的第三代EGFR TKI。

通过将奥希替尼分子特定位置的氢原子替换为氘原子，使药物结构更加稳定，有效减少毒性代谢产物（AZ5104）的生成。这一“氘代”策略在保留奥希替尼抗肿瘤活性的同时，降低了对野生型EGFR的亲和力及相关的剂量限制性毒性，从而为更高剂量给药提供了可能。有Ⅱ期临床试验显示，Asandeutertinib在EGFR突变的NSCLC脑转移患者中的颅内缓解和无进展生存均优于奥希替尼，这表明其有作为一线治疗选择的潜力。

为了比较在NSCLC和脑转移患者中Asandeutertinib对比奥希替尼一线治疗时的情况，该项Ⅱ期随机临床试验（ESAONA）纳入224例初治的、携带EGFR致敏突变的、有稳定脑转移病灶的NSCLC患者，等比分予Asandeutertinib（160 mg qd；111例）或奥希替尼（80 mg qd；113例），并按照颅内病变数量和突变类型（L858R或第19号外显子缺失）来分层。主要终点为iORR和iPFS，由盲态独立中央评价委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准来评估。

期中分析结果显示，每组中位随访约19个月后，Asandeutertinib组和奥希替尼组BICR评估的iORR分别为95.5%和79.6%（P=0.0004），研究者评估的分别为92.8%和77.9%。颅内缓解持续时间也有利于Asandeutertinib治疗。在颅内无进展生存期方面，BICR评估的中位iPFS（miPFS）：Asandeutertinib组尚未达到，而奥希替尼组为17.51个月（HR=0.46，95%CI 0.28~0.76，P=0.0020），Asandeutertinib显著降低颅内进展风险54%。

Asandeutertinib组和奥希替尼组的中位iPFS分别为未达到和17.5个月（HR=0.46，P=0.0020），这一益处在各亚组和评估方法中保持一致。全身PFS在数值上偏向使用Asandeutertinib组，而总生存数据仍然不成熟。

Asandeutertinib组和奥希替尼组治疗相关不良事件发生率分别为99.1%和95.6%，严重治疗相关事件发生率分别为10.8%和7.1%；两组中大多数不良事件均为1级或2级。

研究者说

石远凯教授表示，Asandeutertinib是首个在该环境下同时证明对iORR和iPFS优于奥希替尼的EGFR抑制剂。这些结果支持Asandeutertinib作为治疗EGFR突变的脑转移性NSCLC患者潜在的一线治疗方法。基于这些期中分析结果，中国国家医药品监督管理局已接受Asandeutertinib有条件新药申请，并获得优先审查资格。

（编译 朱佳鑫）