iza-bren治疗转移性三阴性乳腺癌研究公布

复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授报告了全球首个EGFR×HER3双特异性抗体-药物偶联物（ADC）izalontamab brengitecan（iza-bren，BL-B01D1）的Ⅲ期注册临床PANKU-Breast02研究期中分析结果。结果显示，iza-bren可改善接受过多线治疗的三阴性乳腺癌患者生存，有望成为这类患者新的治疗之选。（摘要号 LBA1003）

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%~20%，免疫检查点抑制剂和ADC药物改善了转移性TNBC患者的预后。免疫联合化疗已成为PD-L1阳性患者的一线标准治疗，而多款ADC药物的获批则重新定义了后线治疗的疗效基准。戈沙妥珠单抗（SG）凭借ASCENT研究结果成为全球首个获批用于TNBC后线治疗的ADC，将中位总生存期（OS）从化疗的6.7个月延长至12.1个月；芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的OptiTROP-Breast01研究的终点OS尚未达到（对照组OS为9.4个月）；德曲妥珠单抗（T-DXd）则通过DESTINY-Breast04研究，为HER2低表达亚型的TNBC患者提供了新的治疗选择。

作为全球首个进入Ⅲ期临床的EGFR×HER3双特异性ADC，iza-bren通过差异化的靶点设计为TNBC治疗提供新的选择。其理论基础在于，EGFR和HER3在TNBC中均有较高表达率，且两者的共表达与肿瘤增殖、侵袭和耐药密切相关。通过双特异性抗体同时靶向这两个靶点，理论上可以扩大靶点覆盖范围，减少单一靶点丢失导致的耐药，同时阻断下游信号通路。

PANKU-Breast02是一项在中国81家研究中心开展的多中心、随机、开放标签、阳性对照Ⅲ期临床研究。研究共入组418例既往接受过1~2线系统化疗（必须含紫杉烷类）的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者，按1∶1随机分配至两组。

试验组接受iza-bren 2.5 mg/kg静脉滴注，每3周一次；对照组接受医生选择的标准化疗方案，包括艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨。研究允许对照组患者在疾病进展后交叉接受iza-bren治疗。

研究的主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和OS，采用序贯检验策略。分层因素包括既往治疗线数、基线是否伴肝转移和PD-L1表达状态。

从入组人群特征来看，该研究更贴近中国真实世界临床实践。约60%的患者仅接受过一线系统治疗，这与当前国内TNBC患者二线治疗的实际情况相符，也与TROPION-Breast01研究的入组人群特征较为接近。研究纳入高达55%的基线伴肝转移患者，这也使得本研究的疗效结果更具临床参考价值。

中位随访11个月时，研究达到预设期中分析终点，双主要终点均获得统计学显著性改善。试验组中位PFS为8.5个月，对照组为3.1个月，疾病进展或死亡风险降低71%（HR=0.29，95%CI 0.22~0.38，P<0.0001）。中位OS为15.9个月，对照组为12.5个月，死亡风险降低40%（HR=0.60，95%CI 0.42~0.85，P=0.0019）。次要终点方面，试验组确认的ORR为51.7%，其中CR率3.9%，对照组ORR为20.5%，CR率0.5%；DCR分别为83.1%和59.0%；中位DoR分别为8.3个月和4.0个月。

预设亚组分析显示，所有亚组均观察到一致PFS获益趋势。几个关键亚组的数据尤为突出：HER2 IHC 0人群中位PFS分别为8.3个月和2.6个月（HR=0.28）；HER2低表达人群中位PFS分别为9.7个月和4.1个月（HR=0.32）；基线伴肝转移人群中位PFS分别为9.9个月和2.6个月（HR=0.25），疾病进展或死亡风险降低75%。其他亚组如不同年龄、ECOG评分、既往治疗线数和既往免疫治疗状态的患者，也观察到显著的PFS获益。

安全性方面，iza-bren组任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率试验组为97.1%，对照组为92.4%；3~4级TRAEs发生率分别为82.6%和67.3%；严重TRAEs发生率分别为15.9%和10.9%；因TRAEs导致剂量调整的发生率分别为45.4%和19.0%；因TRAEs导致治疗中断的发生率分别为1.9%和0.5%；因TRAEs导致死亡的发生率分别为0.5%和1.0%。

最常见的TRAEs为血液学毒性，试验组发生率显著高于对照组：中性粒细胞减少（78.3% vs. 35.1%），其中3~4级为63.8% vs. 14.2%；白细胞减少（65.2% vs. 28.4%），其中3~4级为48.3% vs. 10.4%；贫血（56.5% vs. 32.2%），其中3~4级为23.2% vs. 7.1%；血小板减少（34.8% vs. 12.3%），其中3~4级为13.0% vs. 1.9%。

非血液学毒性方面，两组发生率相近，且多为1~2级。试验组最常见的非血液学TRAEs为恶心（43.5%）、呕吐（29.0%）、脱发（26.1%）、乏力（24.6%）和腹泻（18.8%）；对照组最常见的为恶心（38.4%）、脱发（32.7%）、乏力（28.9%）、呕吐（19.4%）和腹泻（17.5%）。

值得注意的是，iza-bren的间质性肺病（ILD）发生率极低，试验组仅3例（1.4%）患者发生任何级别ILD，其中1例1级，2例2级，无3级及以上ILD发生；对照组无ILD发生。

PANKU-Breast02研究是中国原创抗肿瘤药物研发的一项重要成果，是全球首个双特异性ADC在实体瘤中取得Ⅲ期双终点阳性的研究，证实iza-bren在既往1~2线经治转移性TNBC患者中能显著改善PFS和OS，且整体安全性可控。在基线伴肝转移的难治性人群中，iza-bren展现出突出疗效，为这部分预后较差的患者提供了新的治疗选择。

（编译 于娜）