早期HER2阳性乳腺癌 IRIS-A研究带来 “降阶梯”辅助治疗新方案

会上，复旦大学附属肿瘤医院王若曦报告了Ⅱ期IRIS-A研究（NCT04383275）5年随访数据。该研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头、王中华教授指导开展的一项创新性临床研究，探讨了豁免静脉化疗的口服卡培他滨联合曲妥珠单抗方案疗效。（摘要号 508）

基于Ⅱ期单臂APT试验的循证支撑，紫杉醇联合曲妥珠单抗已成为临床Ⅰ期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的标准治疗方案之一，可有效降低早期患者的肿瘤复发风险。但在临床实践中，该方案仍存在一定局限性，无法精准适配低危早期患者的治疗需求。

从治疗安全性看，紫杉醇静脉化疗模式存在不可规避的毒性反应，临床常见周围神经病变、脱发、血液毒性、静脉炎及输液相关不良反应等问题，部分耐受性较差的患者还会因此出现治疗中断、剂量调整等情况，影响治疗的长期可持续性。

从治疗精准角度看，Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者肿瘤负荷较低且无淋巴结转移，整体复发风险可控，生存预后明显优于中晚期乳腺癌。对于这部分人群，是否必须采用静脉化疗才能实现治愈，值得重新审视。尽管降阶梯治疗已成为临床共识，但高质量循证依据仍有限。探索在有效控制肿瘤的同时提升治疗体验与生活质量的降阶梯方案，具有积极的临床价值。

为破解上述临床难题，探索适配低危ⅠA期HER2阳性乳腺癌的个体化方案，单臂、前瞻性Ⅱ期IRIS系列研究应运而生。该研究下设4个队列，对不同联合治疗降阶梯方案的临床价值进行探索。队列A（2020年，卡培他滨联合曲妥珠单抗）、队列B（2020年，内分泌治疗联合曲妥珠单抗）、队列C（2021年，短程卡培他滨联合曲妥珠单抗）及队列D（2021年，长春瑞滨联合曲妥珠单抗）。

本次大会报告了IRIS-A研究结果，该队列共入组187例确诊为ⅠA期的HER2阳性乳腺癌患者[T₁N₀：激素受体（HR）阴性且肿瘤最大径≤2 cm，或阳性且肿瘤最大径1 cm＜T≤2 cm]。患者采用口服卡培他滨联合曲妥珠单抗的治疗方案，具体方案为：口服卡培他滨（1000 mg/m²，每日2次，持续2周停1周，Q3W），曲妥珠单抗初始负荷剂量8 mg/kg，后续维持剂量6 mg/kg（Q3W）。完成6个周期联合治疗后，序贯11个周期曲妥珠单抗单药治疗（6 mg/kg，Q3W）。研究主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS），旨在评估卡培他滨联合曲妥珠单抗用于ⅠA期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的耐受性及临床结局。

入组人群中，80.2%患者肿瘤最大直径≤0.5 cm，微浸润（T_1mic）占56.1%，T_1c（1~2 cm）占15.5%；87.2%为HR阴性，贴合真实治疗场景下低危早期HER2阳性乳腺癌患者的特征。

中位随访时间为66个月（60~72个月），入组患者5年iDFS率达97.8%（95%CI 94.3%~99.1%），5年无复发生存（RFS）率达98.9%（95%CI 95.7%~99.7%），显示持久、稳定的肿瘤控制效果，与传统紫杉醇联合曲妥珠单抗标准方案（如APT试验）的历史疗效数据持平，提示口服卡培他滨联合曲妥珠单抗的降阶梯方案有望成为低危ⅠA期HER2阳性乳腺癌的有效替代方案。

研究期间，所有入组患者中仅观察到4例iDFS事件：2例为局部或区域复发，其中1例为同侧腋窝复发（HER2阳性）、1例为同侧乳腺复发（HER2阴性）；2例对侧原发性浸润性乳腺癌（HER2阴性）。无远处复发或死亡病例。这一结果有力证明，针对较低肿瘤负荷的早期HER2阳性乳腺癌，豁免静脉化疗的降阶梯方案不会牺牲抗肿瘤疗效，可实现稳定的疾病控制。

研究数据显示，仅2.7%（5例）的患者出现至少1次3级不良事件（AEs），但均未导致治疗中断；未发生4级或5级严重不良事件（SAEs）。最常见的不良事件为手足综合征，发生率为46.5%，但仅1.1%的患者为3级；心脏相关AEs的发生率为0.5%。相较于传统紫杉醇方案常见的周围神经病变、脱发、静脉炎等不良反应，该研究中口服方案的不良反应更易管理，为治疗依从性提升提供了有效保障。

研究解读

作为IRIS系列研究的重要成果，IRIS-A研究5年随访结果提示，口服卡培他滨联合曲妥珠单抗方案在ⅠA期HER2阳性早期乳腺癌中的疗效不劣于传统标准方案，且毒性可控、给药便捷，有望成为该类患者辅助治疗的有效替代方案。这一结果不仅更新了早期HER2阳性乳腺癌必须依赖静脉化疗的传统认知，更为ⅠA期患者降阶梯治疗提供了新的循证选择。在保障疗效的同时，该方案以改善患者生活质量为核心，有效规避了传统静脉化疗的耐受性限制，为低危患者提供了更适配的个体化治疗路径。

据悉，基于该方案的Ⅲ期临床试验正在稳步开展中，随着大样本、多中心研究数据的持续积累，其临床应用价值也将得到进一步确证。该研究成果有望推动早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗格局的优化，建立“高危患者强化治疗、低危患者降阶治疗”的分层诊疗体系，使得临床能在确保曲妥珠单抗/曲帕双靶合理应用的基础上进行化疗的降阶梯。在保障肿瘤治愈的前提下，切实改善患者长期生活质量。未来，随着精准分层理念的持续深化，更多基于肿瘤生物学状态的个体化方案将应用于临床，推动乳腺癌诊疗向“临床治愈与生活质量兼顾”的新阶段迈进，帮助更多乳腺癌患者实现高质量的长生存。 （编译 于娜）