BLIS亚型三阴性乳腺癌后线治疗研究

复旦大学附属肿瘤医院刘引教授报告了FUTURE 2.0研究最新结果。研究显示，贝伐珠单抗与ADC在基底样免疫抑制型三阴性乳腺癌后线治疗中具有协同抗肿瘤作用，显著改善患者客观缓解率和无进展生存，为该人群后线治疗带来了新的选择。（摘要号 1020）

三阴性乳腺癌基底样免疫抑制型（BLIS）预后较差，治疗选择有限。既往FUTURE及FUTURE–SUPER研究提示，该亚型患者可能从抗血管生成治疗中获益。基于此，该研究进一步探索贝伐珠单抗联合ADC在三阴性乳腺癌BLIS亚型中的疗效与安全性。

FUTURE 2.0研究（NCT05749588）是一项正在开展的开放标签、多臂Ⅱ期平台试验，旨在评估新型分子靶向药物用于经过≥1线全身治疗后进展的复发或转移性三阴性乳腺癌患者的临床疗效。本次大会报告了BLIS亚型队列的结果。根据HER2表达状态，患者分别接受HER2 ADC或Trop2 ADC治疗，并进一步分为ADC单药组和ADC联合贝伐珠单抗组。主要终点为经确认的ORR，安全性评估基于所有接受治疗且具备可用安全性数据的患者。

2022年4月至2025年10月，研究共纳入100例女性患者，其中60例接受贝伐珠单抗联合ADC治疗，40例接受ADC单药治疗。所有患者均完成至少1次基线后疗效评估。

主要终点ORR结果显示，无论HER2低表达还是HER2表达阴性人群，联合治疗均展现出更优的抗肿瘤活性。HER2低表达队列中，ADC单药组（C1）ORR为40.0%（8/20，95%CI 21.9%~61.3%），联合治疗组（C2）提升至86.7%（26/30，95%CI 70.3%~94.7%）。HER2表达阴性队列中，ADC单药组（D1）ORR为40.0%（8/20，95%CI 21.9%~61.3%），联合治疗组（D2）达83.3%（25/30，95%CI 66.4%~92.7%）。

生存获益方面，联合治疗组中位PFS达9.2个月，显著优于单药组的4.6个月（HR=0.47，95%CI 0.30~0.74）。联合方案不仅显著提高了ORR，也将患者的中位PFS延长至单药治疗的近两倍。

安全性结果总体可控。ADC单药组≥3级治疗相关不良事件发生率为27.5%（11/40），联合治疗组为33.3%（20/60）。研究期间未发生治疗相关死亡事件，未观察到新的安全性信号。

研究解读

该研究是基于复旦大学附属肿瘤医院原创的三阴性乳腺癌“四分型”体系开展的Ⅱ期研究。过去十余年，研究团队持续开展三阴性乳腺癌分子分型研究，发现三阴性乳腺癌并不是一种同质化疾病，不同亚型在生物学特征、预后以及治疗反应方面都存在明显差异。其中，基底样免疫抑制型（BLIS）约占全部三阴性乳腺癌患者的50%，是最常见的亚型之一。这类患者具有两个突出特点：一是侵袭性强、预后较差；二是肿瘤免疫微环境呈免疫抑制状态，对免疫治疗获益相对有限。既往研究发现，即使接受相同的化疗方案，BLIS患者的PFS也短于其他亚型，这部分患者仍然缺乏更有效的治疗选择。因此，FUTURE 2.0研究将重点放在BLIS人群，希望通过更精准的治疗策略改善这部分患者的治疗结局。这也是研究者率先开展并报告这一队列研究结果的重要原因。

与既往研究不同，该研究并不是面向所有转移性乳腺癌患者，而是聚焦于BLIS这一特定亚型。基于前期研究结果，观察到这类患者可能更容易从抗血管生成治疗中获益，因此进一步开展了贝伐珠单抗联合ADC的疗效探索。近年来，ADC已经成为三阴性乳腺癌后线治疗的重要进展之一，但从现有数据来看，其后线治疗的疗效仍有提升空间。既往研究显示，ADC后线治疗的ORR通常在30%~40%，中位PFS约为5~6个月。

在FUTURE 2.0研究中，观察到非常令人鼓舞的结果。联合治疗组经确认的ORR达到85%左右，而ADC单药组约为40%；中位PFS则由4.6个月延长至9.2个月，实现了近乎翻倍的提升。这说明联合方案不仅显著增强了肿瘤缓解深度，也带来了更持久的生存获益，为这一人群后线治疗策略的优化提供了新的思路。

对于联合治疗来说，疗效之外，安全性同样非常关键。在该研究中，观察到贝伐珠单抗联合ADC并未出现新的安全性信号，整体不良反应与既往各药物已知毒性基本一致。两种ADC的不良反应各有特点。瑞康曲妥珠单抗主要以血液学毒性为主，同时伴有一定程度的消化道反应；而SHR-A1921则更多表现为黏膜相关不良反应和眼毒性，比如口腔炎、结膜炎。因此目前观察到的反应类型基本都在预期范围内。

该研究来自FUTURE平台型研究，本身设计初衷就是筛选更有可能在后续Ⅲ期研究中获得阳性结果的治疗组合。目前结果仍属于探索性信号，还不能作为确证性结论，但提示这一联合方案值得进一步深入研究。研究团队计划开展针对BLIS亚型的Ⅲ期随机对照研究，以进一步确认其临床获益。 （编译 于娜）