FIGHT-302：佩米替尼治疗FGFR2融合或重排的晚期胆管癌

会上报告的FIGHT-302研究显示，对于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者，一线使用佩米替尼可显著延长中位PFS，大幅提高ORR和DCR，中位OS达到24.4个月，且安全性可控、耐受性良好。研究为FGFR2重排胆管癌患者提供了新的一线靶向治疗选择，特别是对于不适合或不愿接受化疗的患者。研究也揭示了FGFR2继发突变介导的耐药机制，为未来开发新一代FGFR抑制剂和优化序贯治疗策略提供了参考。（摘要号 4017）

FIGHT-302研究在全球范围内预筛查了4563例患者，最终入组167例FGFR2重排患者，患者按1∶1比例随机分配至佩米替尼组（83例）或吉西他滨联合顺铂化疗组（84例）。佩米替尼组患者接受佩米替尼13.5 mg口服，每日一次，21天为一个周期（14天用药，7天停药）；化疗组患者接受吉西他滨1000 mg/m² + 顺铂25 mg/m²静脉给药，第1天和第8天给药，21天为一个周期，最多8个周期。化疗组患者在经独立中心审查（ICR）确认疾病进展后可交叉至佩米替尼治疗。研究的主要终点为PFS，由ICR按照实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）进行评估；关键次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、ORR、OS及安全性；探索性终点包括生物标志物分析。

两组患者基线特征总体均衡。佩米替尼组和化疗组患者中，患者中位年龄分别为61岁和59.5岁，女性患者分别占55.4%和60.7%，白种人分别占72.3%和67.9%。两组患者中美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0分的患者分别占65.1%和63.1%。78%以上的患者存在远处转移（佩米替尼组78.3%，化疗组78.6%）。绝大多数患者（佩米替尼组98.8%，化疗组96.4%）为肝内胆管癌。

研究达到主要终点。依据RECIST v1.1评估的结果显示，佩米替尼组的中位PFS为8.34个月，显著优于化疗组的6.80个月，疾病进展或死亡风险降低41.6%（HR=0.584，95%CI 0.393~0.868，P=0.0078）。此外，在化疗组疾病进展后交叉至二线佩米替尼治疗的42例患者中，中位PFS达到8.1个月。

佩米替尼组的中位OS为24.4个月，化疗组为25.0个月，两组无统计学差异（HR=1.095，95%CI 0.733~1.637，P=0.6581）。值得注意的是，化疗组中约80%的患者在疾病进展后接受了FGFR抑制剂治疗（包括佩米替尼），这种高比例的交叉治疗可能对OS结果产生了影响。研究数据显示，化疗组中未接受FGFR抑制剂后续治疗的14例患者，其中位OS仅为11.1个月，提示FGFR抑制剂的后续应用对患者的长期生存有助益。

佩米替尼组ORR为47.0%，显著高于化疗组的15.5%（OR=5.57，95%CI 2.54~12.24，P<0.0001）。佩米替尼组中，5例患者（6.0%）达到完全缓解（CR），34例患者（41.0%）达到部分缓解（PR）；而化疗组仅有3例（3.6%）CR和10例（11.9%）PR。佩米替尼组的DCR为89.2%，同样显著优于化疗组的67.9%（OR=4.10，95%CI 1.76~9.54，P=0.0007）。中位DOR方面，佩米替尼组为14.2个月（95%C 8.7~24.7个月），优于化疗组的6.3个月（95%CI 4.3个月~未达到）。佩米替尼组有5例患者在治疗后成功接受了手术切除，在研究结束时患者均生存，提示这为部分患者带来了降期转化和潜在的治愈机会。

佩米替尼的安全性特征与既往研究一致，总体耐受性良好。佩米替尼组和化疗组均有100%的患者发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）。在佩米替尼组中，发生率≥40%的TEAE主要包括高磷血症（81.9%）、脱发（56.6%）和手足综合征（47.0%）等。佩米替尼组3级及以上不良事件的发生率为78.3%，化疗组为67.1%。严重不良事件发生率两组相近（佩米替尼组27.7% ，化疗组23.3%）。因不良事件导致停药的比例，佩米替尼组（6.0%）低于化疗组（11.0%）。高磷血症是FGFR抑制剂的类效应，通常可通过饮食调整和磷酸盐结合剂进行管理。

研究采用PredicineCare 152基因面板对纵向血浆ctDNA样本进行检测。在佩米替尼组45例和化疗组36例（交叉组/非交叉组各18例）有可评估样本的患者中，约三分之一接受佩米替尼治疗的患者（21/63，33.3%）在疾病进展时出现了一个或多个FGFR2继发突变，其中一线治疗组为15例（总样本45例），交叉治疗组为6例（总样本18例）。证实了FGFR2信号通路对肿瘤生长的持续依赖性，也提示了获得性耐药的重要机制，为未来开发新一代FGFR抑制剂以及制定序贯治疗策略提供了参考。 （编译 李昕昕）