短期大剂量补充维生素D或可助力肠癌免疫治疗

美国Dana-Farber癌症研究所Costa等报告研究显示，短期、大剂量补充维生素D₃可显著改变结肠癌肿瘤微环境，扩增具有强效杀伤力的记忆型细胞毒性T细胞，并促使其在整个肿瘤（从侵袭边缘到核心区域）实现更均匀分布，完成对免疫环境的深度激活与重塑。（Cancer Discov. 2026年7月8日在线版）

近年来有研究显示，维生素D有对抗肠癌的作用，血液中较高维生素D水平与结直肠癌患者预后较好相关，但口服维生素D能否改变肿瘤内部免疫环境助力抗肿瘤免疫，有待研究证实。该随机双盲安慰剂对照临床研究旨在探讨短期大剂量维生素D对结肠癌患者肿瘤免疫微环境的影响，研究纳入42例即将手术的Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者，随机分配至干预组和安慰剂组。维生素D干预组统一采用术前阶梯式大剂量方案，持续7天每日口服补充50 000 IU维生素D₃，随后改为每天10 000 IU直至手术，总干预时长7~28天不等；对照组补充安慰剂。24例患者完成全程干预且留存完整肿瘤组织用于检测分析，其中11例服用维生素D，13例服用无药效安慰剂。

分析显示，入组前95.8%的患者均存在维生素D不足，两组基线数值无差异。完成补充后，维生素D干预组血浆25(OH)D水平中位数直接升至59.6 ng/mL，增幅达150%，安慰剂组数值几乎无改变。患者全程未发生高钙血症或尿路结石结石等严重不良反应，仅1例出现轻度恶心，证实了干预的安全性良好。体质指数（BMI）较高的人群血浆25(OH)D增幅较小，低分化肿瘤患者血浆25(OH)D有较大增幅趋势。维生素D受体（VDR）在肿瘤上皮细胞中表达较丰富，在大剂量补充维生素D后，肿瘤细胞内的VDR表达出现下降，可能是局部高浓度触发了细胞自我调节的负反馈；肿瘤周边基质细胞的VDR表达小幅上升，提示维生素D针对性改造肿瘤周边组织，间接强化抗肿瘤免疫。

转录组学分析显示，维生素D通过VDR触发了一系列肿瘤细胞重编程，受抑制最显著的基因包括调控肠道通透性的CLDN2，参与细胞增殖和Wnt信号传导的SP5等。维生素D通过引起CLDN2、SP5等促癌或破坏组织屏障的基因低表达，发挥其维持上皮屏障完整性、促进细胞分化及抑制异常增殖的抑癌功能。研究者观察到，肿瘤周围基质区域，负责招募T细胞的趋化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11）表达呈上升趋势，持续吸引循环中的免疫T细胞聚集到肿瘤区域，持续维持抗肿瘤免疫。

维生素D能优化肿瘤内部免疫细胞配比，形成更有利于杀灭肿瘤细胞的免疫环境。补充维生素D后，肿瘤微环境中抗肿瘤的CD3⁺CD8⁺细胞毒性T细胞显著增多（尤其是记忆亚群，这类细胞能长期留存、持续追踪肿瘤细胞），具有免疫抑制作用的CD3⁺CD4⁺FoxP3⁺调节性T细胞（Tregs）显著减少。75%补充维生素D患者术后肿瘤内杀伤T细胞密度升高，安慰剂组仅30%患者出现上升。

从空间结构看，补充维生素D后，CD8+细胞毒性T细胞不再局限于边缘，而均匀地深入到肿瘤中心，打破了原本的“冷肿瘤”格局。普通未补充患者的杀伤T细胞扎堆在肿瘤边缘，肿瘤核心免疫细胞稀少，补充维生素D后，杀伤T细胞均匀分布在肿瘤全域，免疫细胞与肿瘤细胞距离更近，方便免疫细胞识别杀灭肿瘤细胞。

该研究为首个在人体的随机对照临床试验中证实，术前7~28天大剂量维生素D补充，可激活针对肿瘤的强效免疫反应，重塑结肠癌免疫微环境的研究。补充维生素D成本低廉、服用便捷，与免疫检查点抑制剂联用或可提高术前肿瘤退缩效果，为结肠癌患者提供安全、廉价且易行的术前干预手段。 （编译 王语