泽妥珠单抗为NRG1+胆管癌带来临床获益

美国Dana-Farber癌症研究所Cleary等报告eNRGyⅡ期临床试验中NRG1融合阳性（NRG1⁺）胆管癌队列的分析结果，泽妥珠单抗在符合方案定义的疗效分析人群中客观缓解率（ORR）达36.8%，中位无进展生存期9.2个月，且安全性特征与既往报道的其他瘤种数据一致。（J Clin Oncol. 2026年7月1日在线版）

这是一项覆盖18个国家65个中心的全球多中心单臂研究，旨在评估HER2×HER3双特异性抗体泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）在该罕见分子亚型晚期胆管癌中的疗效与安全性。

NRG1基因融合是一类罕见的致癌驱动变异，其编码的融合蛋白可通过结合HER3受体，诱导HER2∶HER3异源二聚化，持续激活PI3K—AKT—mTOR及MAPK信号通路，驱动肿瘤细胞增殖。既往研究显示，NRG1融合在多种实体瘤中均有检出，在非小细胞肺癌和胰腺腺癌中的发生率相对较高，在胆管癌中报告不足1%。泽妥珠单抗已获美国FDA加速批准用于既往接受过治疗的NRG1⁺晚期非小细胞肺癌和胰腺腺癌，但在胆管癌中尚缺乏临床试验数据。

NRG1基因存在内含子较长、融合伴侣多样的特点，传统DNA二代测序（NGS）对其检出率有限。研究者前期数据显示，DNA NGS对NRG1融合的检出率仅为28.6%，而RNA NGS检出率达100%，提示优化检测策略对识别该类患者有重要意义。

研究纳入年龄≥18岁、经组织学确认的局部晚期或转移性NRG1⁺实体瘤患者，要求既往接受过标准治疗或不适合标准治疗，ECOG体能状态评分0~2分，存在可测量病灶（RECIST v1.1标准）。患者接受泽妥珠单抗 750 mg静脉输注，每2周一次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性。

主要研究终点为研究者评估的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR，完全缓解+部分缓解+疾病稳定≥24周）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。疗效分析人群定义为：至少接受1剂泽妥珠单抗、经中心实验室复核为功能性NRG1融合、无共存已知致癌驱动突变（如KRAS、BRAF等）、既往未暴露于抗HER3靶向治疗的患者。

2019年9月25日至2025年7月31日数据截止，共22例患者入组。其中3例因既往接受过抗HER3抗体治疗或合并KRAS驱动突变被排除出疗效分析集，最终19例纳入主要疗效分析。全分析集22例患者的中位年龄为57.5岁（23~82岁），77.3%年龄小于65岁，54.5%为女性，90.9%为腺癌，所有18例有明确解剖亚型数据的患者均为肝内胆管癌。

既往治疗方面，中位既往系统治疗线数为1线（0~6线），90.9%的患者曾接受过化疗，22.7%接受过免疫治疗。NRG1融合检测显示，59.1%的患者同时进行了DNA和RNA NGS检测，仅28.6%的DNA检测检出NRG1融合，而所有接受RNA NGS检测的患者（21/21）均检出融合，最常见的融合伴侣为RBPMS（26.3%）和ATP1B1（21.1%）。

在19例疗效分析人群中，研究者评估确认的ORR为36.8%（7/19，95%CI 16.3%~61.6%），所有缓解均为部分缓解；盲态独立中心评审（BICR）评估的ORR为36.8%（7/19，95%CI 16.3%~61.6%），包含1例完全缓解。中位至缓解时间为1.9个月（1.2~5.5个月），71.4%的缓解者DOR超过6个月，中位DOR为7.4个月（95%CI 4.6-未达到）。

疾病控制方面，CBR为57.9%（11/19，95%CI 33.5%~79.7%）。生存分析显示，中位PFS为9.2个月（95%CI 3.9~11.1个月），6个月PFS为64.7%，12个月PFS为17.4%；中位OS尚未达到，12个月OS率为82.6%（95%CI55.2%~94.1%），24个月OS率为54.2%（95%CI 16.5%~81.2%）。

亚组分析显示，疗效不受NRG1融合类型限制：在ATP1B1融合患者中，研究者评估的ORR为50.0%（2/4）；ALB、FBLN2、FN1、SDC4、TNC融合患者各有1例部分缓解。按既往治疗线数分层，既往未接受过系统治疗的2例患者中1例缓解（50.0%），既往接受过至少1线治疗的17例患者中6例缓解（35.3%），提示NRG1融合的致癌驱动作用可能在后线治疗中仍持续存在。

探索性分析显示，生物标志物变化与疗效趋势一致。16例基线有可评估CA19-9水平的患者中，100%出现CA19-9下降，68.8%降幅超过50%。11例基线有可评估CEA水平的患者中，90.9%出现CEA下降，63.6%降幅超过50%。CA19-9中位降至基线50%的时间在缓解者为0.94个月，疾病稳定者为1.87个月。

安全性方面，22例全分析集患者中，所有患者均发生至少1例次不良事件（任何归因），但治疗相关不良事件（TRAE）发生率为63.6%。最常见TRAE为腹泻（27.3%）、疲劳（18.2%）和恶心（13.6%），均为1~2级。3级及以上TRAE仅1例（4.5%，贫血），无4级或5级TRAE，无间质性肺病或细胞因子释放综合征报告。3例患者发生1~2级输液相关反应，均完成输注，无需永久停药。无患者因TRAE停止治疗，7例患者（31.8%）发生导致剂量延迟的不良事件，其中仅2例与研究药物相关。

该研究明确了NRG1融合是肝内胆管癌的潜在驱动变异，且RNA NGS是其检测的首选方法，建议对肝内胆管癌患者，尤其是无已知驱动突变者，常规开展包含RNA层面的融合检测。泽妥珠单抗在该人群中显示出可重复的缓解率和可控的安全性，为后线治疗失败的患者提供了一种潜在的靶向选择，也为后续Ⅲ期确证性研究的设计提供了依据。2026年5月8日，泽妥珠单抗获FDA批准用于携带NRG1基因融合、且既往接受全身治疗期间或之后疾病进展的成人晚期不可切除或转移性胆管癌患者。

（编译 王语嫣）