伊立替康同步放化疗未改善高危直肠癌远期生存

ARISTOTLE研究评估了局部晚期直肠癌标准同步放化疗方案中，加入伊立替康的临床疗效。长期随访结果证实，针对MRI评估的高危局部晚期直肠癌人群，同步联用伊立替康既无法提升病理完全缓解率、也未能延长无病生存期，还显著增加治疗相关不良反应。不推荐卡培他滨同步放疗联合伊立替康用于该人群新辅助治疗，为高危局部晚期直肠癌新辅助治疗方案的临床决策提供了高级别循证医学证据。[Lancet Oncol. 2026; 27(8): 1004-1019.]

该多中心、开放标签、平行分组Ⅲ期随机对照临床研究在75家英国直肠癌治疗中心开展，入组患者年龄≥18岁，经MRI确诊为局部晚期直肠癌，肿瘤侵犯或已侵犯切缘，且无远处转移。入组患者1∶1比例分组，标准治疗组接受术前同步放化疗，放疗总剂量45 Gy，分25次每日照射，同步予口服卡培他滨900 mg/m²，工作日每日两次。伊立替康组在同等放疗方案基础上，同步予口服卡培他滨650 mg/m²（工作日每日两次）联合静脉伊立替康60 mg/m²治疗，于放疗第1~4周每周给药1次。

主要终点为无病生存期（DFS），次要生存预后终点包括总生存期（OS）、肿瘤特异性生存期（DSS）、局部区域复发时间及远处转移时间。病理学次要结局涵盖环周切缘状态、病理完全缓解（pCR）率等核心指标。其余次要终点包括患者健康相关生活质量与功能结局、治疗相关不良事件的发生频次及严重程度，及试验治疗方案的依从性。

2011年10月25日~2018年7月5日，研究共随机入组589例局部晚期直肠癌患者，经筛选排除不符合标准的病例后，最终564例患者纳入改良意向性治疗分析，其中标准治疗组284例、伊立替康组280例。入组人群基线特征：男性370例（66%）、女性194例（34%），中位年龄61岁（IQR：54~68岁）。两组患者肿瘤分期基线均衡可比，标准治疗组与伊立替康组mrT₃期肿瘤占比分别为79%（223例）、76%（212例），mrT₄期肿瘤占比分别为15%（44例）、16%（45例）。

截至2024年10月17日，中位随访时间为78个月（95%CI 75~86个月）。伊立替康组共111例（40%）患者报告无病生存事件，标准治疗组为118例（42%）。伊立替康组36个月DFS率为68%（95%CI 63%~73%），标准治疗组为67%（95%CI 61%~72%）。统计学分析提示，与标准治疗相比，联合伊立替康并未显著改善患者DFS（分层HR=0.91，95%CI 0.68~1.23，P=0.54）。

亚组探索性分析提示，可自主活动患者（HR=0.59，95%CI 0.36~0.99）及携带造口患者（HR=0.45，95%CI 0.23~0.85）或可从伊立替康联合治疗中获益，其余预设亚组均未观察到显著的治疗效应异质性。

两组局部复发发生率均处于较低水平，其中伊立替康组局部复发16例（6%），标准治疗组19例（7%）。远处转移方面，伊立替康组280例患者中81例（29%）发生远处转移，标准治疗组284例患者中91例（32%）发生远处转移。经模型校正后，伊立替康组与标准治疗组36个月远处转移累计发生率分别为27.7%（95%CI 22.5%~33.0%）与25.3%（95%CI 20.6%~29.9%），亚分布风险比为0.90（95%CI 0.67~1.20，P=0.47），组间差异无统计学意义。

伊立替康组共发生88例死亡事件（31%），标准治疗组共92例死亡事件（32%）。两组患者的主要死亡原因均为直肠癌，其中伊立替康组67%（59例）、标准治疗组73%（67例）患者死于原发病。生存数据方面，伊立替康组36个月OS率为88%（95%CI 84%~91%），标准治疗组为83%（95%CI 78%~87%）。统计学分析表明，两组OS无显著差异（分层HR=0.97，95%CI 0.69~1.37，P=0.86）；DSS亦未见组间统计学差异（校正亚分布HR=0.89，95%CI 0.62~1.26，P=0.50）。

伊立替康组pCR（ypT₀N₀）率为19%（46/238），标准治疗组为17%（42/243），组间差异无统计学意义（P=0.56）。为进一步评估总体缓解情况，研究者开展事后敏感性分析，将临床完全缓解患者归类为缓解人群，而将放疗结束后10周内死亡、未行手术或因疾病进展未能完成根治性切除的患者归类为无缓解人群。分析结果显示，伊立替康组综合完全缓解率为21%（54/259），标准治疗组为21%（59/276），两组仍无统计学差异（P=0.88）。预设的亚组分析表明，除年龄因素外（交互P=0.023），其余各亚组中均未观察到伊立替康治疗对pCR存在异质性疗效。

伊立替康组3~5级不良事件发生率显著高于标准治疗组（78% vs. 52%，P<0.0001）。伊立替康组实验室指标异常更为常见（69% vs. 37%），主要表现为淋巴细胞计数降低（66% vs. 35%）、中性粒细胞计数降低（10% vs. 1%）及白细胞计数降低（9% vs. 2%）。伊立替康组3~5级胃肠道不良事件发生率亦更高（21% vs. 12%），尤以腹泻（14% vs. 4%）和腹痛（5% vs. <1%）为著。共报告5例治疗相关5级不良事件（致死性）：伊立替康组3例，标准治疗组2例。伊立替康组发生3~5级不良事件的校正后亚分布HR为2.27（95% CI 1.83~2.80，P<0.0001），证实其风险显著高于标准治疗组。

两组术后并发症发生率相近：伊立替康组术后任意并发症发生率为39%，标准治疗组为37%；出院后再入院率（14% vs. 14%）及术后30天内二次手术率（11% vs. 11%）均无显著差异。

该研究显示，对于经MRI评估的高危局部晚期直肠癌人群，在卡培他滨同步放疗标准方案基础上联用伊立替康无法改善患者远期预后，临床不推荐该联合方案用于局部晚期直肠癌新辅助治疗。 （编译 王语嫣）