dMMR/MSI-H局晚期结直肠癌 新辅助免疫联合策略pCR率达89%

中山大学附属第六医院邓艳红教授等报告PICC-2研究显示，在新辅助特瑞普利单抗基础上联合COX-2抑制剂塞来昔布，可显著提高dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌患者的病理完全缓解（pCR）率，联合治疗组pCR率达89%，较单药组的69%提升20个百分点，且安全性可控，为该类患者提供了全新的新辅助治疗策略。（Lancet Oncol. 2026年7月1日在线版）

dMMR/MSI-H结直肠癌因具有高度的免疫原性和丰富的T细胞浸润，对免疫检查点抑制剂治疗尤为敏感，新辅助免疫治疗在该类患者中已显示良好疗效。临床前研究显示，COX-2抑制剂可通过调节炎症性肿瘤微环境，增强PD-1阻断的抗肿瘤效应。COX-2抑制联合PD-1阻断在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗中的价值尚缺乏随机对照试验证据。

该研究是一项研究者发起的多中心、开放标签、随机对照Ⅱ期试验，在中国三家学术型医院开展（NCT03926338）。研究入组年龄18~75岁、经组织学确诊为dMMR或MSI-H的局部晚期结直肠癌患者（临床分期T₃~T₄或任何T分期伴淋巴结阳性），ECOG PS评分0或1分。

患者按1∶1随机分配接受新辅助特瑞普利单抗（3 mg/kg，静脉给药，第1天，每14天一次，共12周期）联合塞来昔布（200 mg，口服，每日两次，第1~14天，每14天一次）或特瑞普利单抗单药治疗，随后接受手术。随机化分层因素包括肿瘤部位（结肠 vs. 直肠）和临床T分期（T_4b vs. 非T_4b）。主要终点为由中心盲法独立病理评审评估的pCR率（定义为原发肿瘤及所有送检淋巴结中无残留活性肿瘤细胞），分析在意向治疗（ITT）人群中进行。

2022年5月5日至2025年1月20日期间，共110例患者入组并随机分配至特瑞普利单抗联合塞来昔布组（55例）或特瑞普利单抗单药组（55例）。总体人群中位年龄50岁（IQR：38~62岁），65例（59%）为男性，88例（80%）为结肠癌，22例（20%）为直肠癌，76例（69%）为cT₄期，105例（95%）为临床淋巴结阳性。37例（34%）为林奇综合征相关，73例（66%）为散发性。

截至数据截止日期（2025年10月10日），中位随访时间为18.1个月（IQR：11.5~25.3个月）。两组各有49例（89%）完成全部12周期新辅助治疗。联合组53例（96%）和单药组51例（93%）接受了手术，所有手术患者均达R0切除。

经中心盲法独立病理评审确认，联合组pCR率为89%（95% CI 78%~96%），显著高于单药组的69%（95% CI 55%~81%），组间差异为19%（95% CI 4%~34%，P=0.014）。在符合方案集（PPS）人群中（排除6例未按计划接受手术的患者），联合组pCR率为92%（49/53），单药组为75%（38/51）。主要病理缓解（MPR）率在联合组和单药组分别为93%和85%。肿瘤退缩分级（TRG）0级（完全退缩）在联合组和单药组分别为91%和71%。

预设亚组分析显示，联合治疗的pCR获益在各亚组中总体一致。在cT_4b亚组中，联合组pCR率为92%（12/13），显著高于单药组的50%（6/12）。在散发性肿瘤患者中，联合组pCR率为92%（34/37），单药组为67%（24/36）。探索性二代测序分析未发现主要驱动基因突变与pCR之间存在显著关联。

新辅助治疗期间任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率在联合组和单药组分别为38%和33%。3级TRAEs在联合组发生3例（5%），包括肿瘤穿孔2例（4%）和肠梗阻1例（2%）；单药组发生4例（7%），包括皮疹、肿瘤穿孔、转氨酶升高和甲状腺功能减退各1例（各2%）。两组均未报告4级或5级TRAEs。治疗相关严重不良事件在两组各发生4例（各7%）。联合组1例患者术后因脓毒症死亡，经研究者判定与研究药物无关。

该研究是首个通过随机对照试验证实COX-2抑制剂联合PD-1阻断在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌新辅助治疗中价值的临床研究。在特瑞普利单抗基础上联合塞来昔布，可将pCR率从69%显著提升至89%，且安全性特征与单药治疗相当。该联合方案中塞来昔布口服给药、可及性高、费用较低且耐受性良好，具有良好的临床转化前景。研究结果支持在更大规模的Ⅲ期临床试验中进一步验证该联合策略，同时也为探索免手术器官保留策略提供了重要依据。

（编译 王语嫣）