PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂治疗乳腺癌研究
美国乔治敦大学Isaacs等报告的I-SPY2研究显示，在标准新辅助化疗基础上加入PD-1抑制剂西米普利单抗（Cemiplimab）和LAG-3抑制剂弗安利单抗（Fianlimab），可显著提高早期高危HER2阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率，ImPrint免疫特征阳性患者的应答尤为突出。（JAMA Oncol. 2026年7月30日在线版）
I-SPY2研究是一项正在进行的多中心、开放标签、适应性随机化的Ⅱ期平台试验，旨在同一框架下持续评估不同的新辅助治疗方案。本次分析聚焦于紫杉醇联合西米普利单抗和弗安利单抗的方案（即PCF方案），研究对象为Ⅱ期或Ⅲ期高风险HER2阴性乳腺癌患者，涵盖三阴性乳腺癌（TNBC）及经MammaPrint评估为高风险的HR+/HER2-乳腺癌。
2020年2月至2021年12月，78例患者被分配至PCF组，最终76例可评价，包括40例HR+/HER2-患者和36例TNBC患者；关于对照组，研究以平台中此前及同期接受标准新辅助化疗的350例HER2阴性乳腺癌患者作为对照。两组基线特征总体相近，患者中位年龄分别为47岁和48岁。
两组患者均先接受紫杉醇80 mg/m2治疗，每周一次、连续12周，随后序贯4个周期多柔比星联合环磷酰胺的新辅助治疗，完成后接受手术。PCF组在紫杉醇治疗期间同步接受西米普利单抗350 mg和弗安利单抗1600 mg，分别于第1、4、7和10周给药，共4次。研究主要终点为病理完全缓解（pCR），即手术时乳腺原发灶和区域淋巴结均未发现残余浸润性肿瘤。
结果显示，PCF方案的疗效在所有HER2阴性患者中均表现出显著提升。PCF组的pCR率从对照组的21%提升至44%。在TNBC亚型中，pCR率从29%提升至53%；在HR+/HER2-亚型中，pCR率从14%提升至36%。
基于贝叶斯预测模型，PCF方案在HER2阴性、TNBC及HR+/HER2-三个生物标志物特征中，未来Ⅲ期试验成功的预测概率分别为95%、91%和94%，均达到I-SPY2预设的“毕业”阈值，即在假设的300例1∶1随机对照Ⅲ期试验中成功率≥85%。
按照残余癌负荷评价时，PCF组和对照组达到RCB 0或1的比例，在全部HER2阴性患者中分别为57%和34%，在TNBC患者中分别为59%和43%，在HR+/HER2-患者中分别为55%和27%。
利用基于53个基因表达构建的ImPrint工具评估免疫治疗敏感性，该工具可根据肿瘤免疫相关基因的表达模式，将患者分为免疫阳性和免疫阴性，前者被认为更可能对免疫治疗产生应答。
在PCF组中，ImPrint阳性患者表现出更高的pCR率。TNBC中，ImPrint阳性和阴性患者的pCR率分别为83%和28%。HR+/HER2-患者中则分别为91%和28%。对照组相应数据分别为34%和21%，以及31%和8%。
PCF组最常见的免疫相关不良事件为甲状腺功能减退，共17例，占22%。16例患者发生肾上腺功能不全，占21%，其中8例即11%为3~4级；3例患者发生糖尿病，占4%。16例肾上腺功能不全中有11例在免疫治疗结束后出现，3例糖尿病均发生于治疗结束后4~6个月。两组非免疫相关不良事件总体相近，3~4级发热性中性粒细胞减少发生率分别为11%和7%。
探索性生存分析显示，PCF组和对照组中位随访时间分别为3.4年和5.3年，两组无事件生存和远处无复发生存结果相近。目前样本量和随访时间尚不足以判断该方案能否改善长期结局。
该研究显示，同时阻断PD-1和LAG-3可在标准新辅助化疗基础上进一步提高早期高危HER2阴性乳腺癌的病理缓解率，且疗效覆盖三阴性及激素受体阳性亚型。ImPrint阳性患者表现出的高pCR率，也提示免疫基因特征有望帮助识别更适合接受强化免疫治疗的人群。
尽管疗效提升伴随安全性代价，PCF方案由于免疫相关毒性较高，当前剂量和组合形式不适合再继续推进，但该研究意义在于为PD-1/LAG-3双重阻断提供了临床概念验证，后续或可通过优化剂量、调整给药方式或开发双特异性抗体改善耐受性，结合ImPrint筛选潜在获益人群。
（编译 胡颖）
