研究发现脂肪肝促进结直肠癌肝转移

比利时研究者Peng-Winkler等报告的研究显示，脂肪肝是诱导结直肠癌替代型肝转移的驱动因素，肝脏脂肪通过MYC—脯氨酸—胶原蛋白通路，促进高侵袭性转移灶的形成和生长，脂肪变性促进脂肪酸氧化，通过乙酰化作用增强MYC蛋白稳定性，增加替代型转移的发生，MYC激活脯氨酸合成，促进胶原生成，为替代型转移生长提供支持。MYC抑制剂可显著抑制替代型转移的生长，为晚期结直肠癌分层精准治疗提供了依据。（Nature. 2026年7月1日在线版）

高达50%的结直肠癌患者会发生远处转移（肝转移为主），肝转移灶生长方式对患者生存有显著影响。转移灶与健康肝组织保持分离即包膜型肝转移的患者，5年生存率较高。肿瘤细胞浸润侵入健康肝组织的替代型肝转移患者生存率显著降低。该研究发现提示脂肪肝可能影响肿瘤进展的机制，为根据患者制定更精准治疗提供了参考。

研究者分析了两个独立队列共206例未接受系统治疗的肝转移结直肠癌患者数据，发现脂肪肝是唯一与替代型转移灶发生显著相关的临床因素，患有脂肪肝的结直肠癌患者更有可能出现侵袭性替代型转移。小鼠模型中验证了因果关系，通过高脂饮食诱导小鼠脂肪肝，随后注射结直肠癌细胞，发现普通饮食小鼠中，替代型转移灶占比3.5%，高脂饮食小鼠中这一比例为53.7%。进一步实验证实，肝脏脂肪是关键，直接向肝脏注射脂肪酸即可模拟这一效应，升高外周血脂无法改变转移类型。

机制研究发现，脂肪肝微环境中，升高的脂肪酸水平通过稳定MYC蛋白来改变肿瘤细胞的新陈代谢和生物学行为。游离脂肪酸促进肿瘤细胞内乙酰辅酶A水平升高，增强MYC蛋白乙酰化修饰，稳定其表达。激活的MYC上调脯氨酸合成通路的限速酶，导致脯氨酸大量生成。脯氨酸是胶原蛋白的核心组成成分，增加的脯氨酸直接用于合成胶原蛋白。胶原蛋白在肿瘤周围沉积，构建出一个结构致密、利于肿瘤细胞侵袭的微环境，最终促使肿瘤细胞突破边界、浸润健康肝组织，形成致命的替代型转移灶。

研究证实这一过程可开发利用，通过靶向该通路中的不同环节，如抑制MYC蛋白、脯氨酸生成和胶原蛋白合成，在包括患者来源类器官、小鼠模型、患者来源异种移植模型中，均可显著减少侵袭性转移瘤的生成，特异性抑制替代型转移灶生长。

该研究发现有望为临床试验提供参考，靶向MYC的药物已在肿瘤患者中进行安全性测试，其临床成效取决于能否准确识别可从中获益的患者。该研究提示，这些药物在伴有脂肪肝和替代型肝转移的结直肠癌患者中或更有效，提供了一种潜在的优势患者筛选策略，或可帮助识别最可能获益的患者提高临床试验成功率。

研究者回顾性分析了一项MYC抑制剂Ⅰ期临床试验，发现肿瘤治疗反应与患者肝脂肪含量显著相关，而与药物剂量无关，肝脂肪越多的患者治疗效果越好，提示脂肪肝不仅是危险因素，还可能成为治疗分层的生物标志物。该研究提示，伴有脂肪肝的肝转移患者可能是MYC抑制剂治疗最可能获益人群，肝脏脂肪含量或也可作为检测标志物，指导精准筛选临床受试者。

该研究证实，脂肪肝是诱导结直肠癌肝转移的关键驱动因素，并明确MYC—脯氨酸—胶原蛋白通路是潜在治疗靶点，为患者分层及精准治疗提供了依据。

（编译 王彬）