研究发现高脂饮食加剧肿瘤恶病质

美国纽约大学Cross等报告的研究显示，在Lkb1突变肺癌患者中，高脂饮食不仅不能改善营养状况，反而通过激活神经信号通路，加剧肿瘤恶病质进展。循环因子并非恶病质元凶，肿瘤局部产生的前列腺素E2才是真凶，前列腺素E2通过激活感觉神经元，通过迷走神经向大脑发送停止进食信号。阿司匹林等非甾体类消炎药可阻断前列腺素E2合成，改善恶病质，将传统高脂饮食用鱼油代替，可延缓恶病质进展。（Science. 2026年7月2日在线版）

肿瘤患者面临健康威胁除了肿瘤本身，还有肿瘤相关恶病质综合征，约1/4的肿瘤死亡与恶病质的发生有关。恶病质是严重的副肿瘤综合征，常伴随慢性疾病出现，患者出现肌肉和脂肪丢失，食欲减退，生活质量下降，因身体虚弱无法继续接受抗肿瘤治疗，生存期缩短，目前无有效干预手段。

此前，恶病质被认为与免疫系统紊乱相关，慢性疾病引发强烈免疫反应后，大幅增加身体能量需求，同时患者食欲下降，身体被迫分解自身肌肉和脂肪，维持免疫系统运作。恶病质本质是热量输入不足导致的负能量平衡，临床策略一般是补充高热量、高脂饮食以弥补营养不足。但临床和动物实验都发现悖论，部分患者即使营养充足，肌肉和脂肪仍持续流失；而一些实验动物，补充营养反而加剧恶病质。

研究者构建了三种肺癌小鼠模型，模拟了临床上最常见的三种KRAS驱动肺癌：Lkb1突变型、P53突变型和CDKN2A/2B突变型，分析不同肿瘤相关基因的影响。发现尽管三种突变型小鼠肿瘤负荷相当，但仅有Lkb1基因突变亚型小鼠发生典型恶病质，提示特定基因突变或是恶病质发生关键。

研究者在小鼠中验证了临床常用的营养补充策略，发现另两种小鼠中，高脂饮食或生酮饮食可正常增加体重，在Lkb1突变小鼠中，高脂饮食或生酮饮食不仅未能增加体重，反而食欲进一步下降，体重降低更严重，加剧恶病质，加速小鼠死亡。研究者猜测，肿瘤细胞像流感病毒一样，通过神经通路与大脑通讯，诱导厌食。

研究者对神经系统进行干预，阻断肺部与大脑之间的部分感觉神经连接活性，发现小鼠恶病质得到一定缓解。通过特定方式使肺部感觉神经完全失活，小鼠恶病质被显著抑制。提示周围神经在肿瘤恶病质中扮演重要角色，区别于传统认为的恶病质主要由血液中的循环免疫因子驱动，该研究提示肿瘤可通过劫持神经系统达到这一目的。

研究者比较了不同肺癌亚型，发现诱发恶病质的Lkb1突变肿瘤产生的前列腺素E2水平高于其他亚型。前列腺素E2是源于动物脂肪的脂质信号分子，在炎症和发热反应中发挥重要作用。当小鼠全身或肿瘤细胞无法合成前列腺素E2时，即使携带Lkb1突变也不发生恶病质。若使用阿司匹林或布洛芬，阻断前列腺素E2合成，同样可有效预防恶病质。Lkb1突变导致肿瘤细胞中前列腺素E2合成酶表达升高，高脂饮食富含的亚油酸ω-6脂肪酸恰好为前列腺素E2合成提供原料，促进大量促炎前列腺素E2合成。提示前列腺素E2是驱动恶病质发生的关键因素。

前列腺素E2的前体是ω-6脂肪酸，主要来源于动物脂肪。研究者尝试在饮食方面进行干预，将高脂饲料替换为仅含ω-3脂肪酸的饲料，由于ω-3脂肪酸无法转化为前列腺素E2，肿瘤丧失与神经系统通讯的能力，恶病质发展得到抑制。这一发现也解释了为何高动物脂肪饮食会加重恶病质。

对神经通路分析发现，切断连接肺部与脑干的迷走神经或化学抑制肺部感觉神经元，均可显著改善高脂饮食诱导的恶病质加剧，提示肿瘤局部产生的前列腺素E2通过激活感觉神经元，将停止进食的信号发送给大脑，最终导致恶病质加剧。用鱼油（富含ω-3脂肪酸）替代传统猪油高脂饮食，或用阿司匹林和布洛芬等非甾体类消炎药抑制前列腺素E2合成，均可有效延缓恶病质进展。

这一机制并非肺癌特有，在经典C26结肠癌恶病质模型中，敲除负责前列腺素E2合成的Ptgs2（COX-2）基因，同样可缓解厌食、体重流失和肌肉降解，提示肿瘤通过局部前列腺素诱发恶病质，可能是多种肿瘤共有的规律。

该研究更新了我们对恶病质发病机制的认知，打破恶病质靠循环因子介导的传统认知，首次证实外周感觉神经系统在肿瘤恶病质中扮演关键角色，也为药物开发和临床干预提供了新思路。抑制前列腺素E2合成、补充ω-3脂肪酸、靶向感觉神经有望成为恶病质的新干预策略，研究发现还需更进一步研究加以证实。

（编译 王彬）