研究揭示生酮饮食促肠癌机制

美国麻省理工学院Shay等研究发现，高脂的生酮饮食增加结直肠癌小鼠小肠腺瘤数量和肿瘤负荷，缩短小鼠存活期。饮食高水平脂肪激活脂肪酸氧化过程，促进细胞异常增殖。在具有肠道肿瘤遗传易感性的模型中，推动小肠肿瘤形成的关键因素不是酮体，而是膳食脂质驱动的脂肪酸氧化。（Nature. 2026年7月26日在线版）

生酮饮食是一种低碳水、适量蛋白、高脂肪的饮食模式，具有降低血糖、改善代谢、诱导酮体生成等作用，近年来被探索用于肿瘤辅助治疗。小肠癌高危人群如家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，因APC基因突变，小肠腺瘤发生率高达90%，预防性结肠切除后小肠癌是主要死因，临床缺乏针对FAP小肠癌的有效膳食指南，这类人群常被推荐生酮饮食，但缺乏安全性证据。

此前有研究证实，高脂饮食促进肠道干细胞扩增并加速肿瘤发生，而生酮饮食能降低循环胰岛素并诱导体内产生大量酮体，酮体被认为具有抑癌和保护肠道的功能，生酮饮食究竟抗癌还是促癌值得探讨。

该研究显示，生酮饮食的高脂成分通过激活脂肪酸氧化，促进FAP小鼠模型小肠癌发生，这一促癌效应完全独立于酮体代谢，关键因素是膳食脂质触发的 PPAR—CPT1A—脂肪酸氧化通路，这一发现对FAP患者有直接的警示意义，盲目生酮饮食可能加速肠癌发生。

研究者创建了APC基因突变小鼠模型，设置了三种饮食方式，脂肪功能比例为10%的对照饮食、60%的高脂饮食、80%的猪油型生酮饮食，分析不同饮食模式对FAP小肠癌发生的影响。结果发现，生酮饮食虽能降低胰岛素水平，并诱导酮体生成，但显著增加LGR5阳性肠道干细胞的增殖能力和活性，促进腺瘤形成，增加肿瘤负荷，缩短小鼠存活期。

与对照组相比，生酮饮食组小鼠的循环和肠道组织β-羟丁酸明显升高，循环胰岛素下降，血糖无显著变化，体重变化相对有限。提示这些小鼠确实进入典型的生酮代谢状态，却未出现传统肥胖型高脂饮食常见的高胰岛素血症。若仅据代谢指标推断，低胰岛素似应有利于抑制肿瘤，但肠道给出相反答案。生酮饮食增加了隐窝底部LGR5阳性肠干细胞数量，提高细胞增殖水平，增强离体培养时形成类器官能力。为肠道干细胞提供支持的潘氏细胞减少，提示这些干细胞获得更强的生态位非依赖性。在携带致癌事件的细胞中，更强的干细胞自我更新能力增加异常克隆扩增的机会。约150天后，肿瘤数量、面积和死亡风险同时上升。

为区分脂肪和酮体的促癌效应，研究者创建了多种基因敲除小鼠模型，包括敲除酮体合成基因、敲除酮体分解基因、过表达酮体合成基因。结果显示，敲除酮体合成、敲除酮体分解基因不改变生酮饮食的促癌效应，在小肠内过表达酮体也不增加肿瘤风险，提示酮体并非必需也不足以驱动小肠癌发生，酮体的生成和利用不是生酮饮食促进小肠肿瘤所必需。

研究者分析对照饮食和生酮饮食小鼠的15 053个肠上皮单细胞后发现，脂肪酸氧化是生酮饮食促癌效应元凶，生酮饮食通过激活肠道干细胞中的PPAR信号通路，驱动干细胞扩增和肿瘤形成。当敲除PPAR或脂肪酸氧化的限速酶CPT1A后，可完全阻断生酮饮食的促癌效应，提示PPAR—脂肪酸氧化是生酮饮食促癌核心轴。

研究者比较了生酮饮食对小肠、结肠的不同影响，小肠中生酮饮食促进肿瘤发生、增加肿瘤负荷，但在结肠中，生酮饮食反而降低肿瘤负荷。普通高脂饮食也能产生类似的结肠效应，无论降低生酮能力还是提高肠上皮酮体，结肠肿瘤结局不随之改变，提示结肠中的保护作用与酮体无关。

此前有研究证实，生酮饮食代谢物磷脂酰乙醇胺诱导NK细胞铁死亡，促进结直肠癌向肝脏转移，对于结直肠癌患者，生酮饮食需格外谨慎。FAP患者携带APC胚系致病变异，肠道腺瘤风险高，临床数据显示，FAP患者中90%出现小肠腺瘤，约10%发生癌症。预防性结肠切除降低结直肠癌风险，小肠病变已成为长期管理中需要重点关注的。不过，该研究不能得出FAP患者须避免生酮饮食的结论，因核心研究结论来自小鼠，实验生酮饮食中主要采用猪油，与实际人类生酮饮食并不相似。

研究团队汇聚分子生物学、计算营养学、临床病理学等多学科，用前沿的单细胞技术和基因编辑手段，拆解了生酮饮食在肠道微环境中的生化逻辑。研究强调了针对遗传易感人群进行精细饮食策略的必要性，不是某种饮食模式适合所有人。 （编译 王彬）