CARM1精准抑制树突状细胞抗原呈递

美国Dana-Farber癌症研究所Wucherpfennig等研究发现，表观遗传酶CARM1抑制1型常规树突状细胞（cDC1）的交叉呈递、活化和迁移能力，肿瘤微环境中的TGFβ可上调CARM1，削弱cDC1启动抗肿瘤CD8阳性T细胞免疫的能力，敲除或药物抑制CARM1后，cDC1功能得到恢复，增强肿瘤疫苗及抗PD-1抗体治疗效果。（Science. 2026年7月9日在线版）

肿瘤细胞死亡后释放大量蛋白质和细胞碎片，这些物质包含足以让免疫系统识别肿瘤的抗原，但有这些抗原并不意味着有效免疫反应的发生。cDC1需提取肿瘤微环境中的肿瘤残片，迁移至肿瘤引流淋巴结，将抗原切割成短肽并装载到MHC-Ⅰ分子上，向初始CD8+T细胞交叉呈递，同时提供关键的共刺激信号和促炎细胞因子，启动针对肿瘤的特异性免疫识别，激活细胞毒性效应细胞去杀肿瘤。肿瘤微环境会干扰这一流程，TGFβ、前列腺素E2、缺氧和代谢压力等因素，均可让DC陷入低反应状态。此前研究已显示，CARM1在肿瘤细胞和T细胞中具有促癌或限制免疫的作用。研究者注意到，cDC1同样表达CARM1，于是旨在明确CARM1是否肿瘤压制cDC1功能的关键蛋白。

CARM1是一种精氨酸甲基转移酶，能修饰与染色质相关的蛋白，从而影响基因转录。研究者首先利用CRISPR技术敲除小鼠cDC1的CARM1编码基因，让这些细胞吞入经照射、处于凋亡状态的肿瘤细胞。发现缺失CARM1的cDC1能更有效地激活抗原特异性CD8阳性T细胞。使用CARM1小分子抑制剂EZM2302，也得到类似结果。提高cDC1中的CARM1表达，会削弱其交叉呈递能力。

无论CARM1是否缺失，cDC1吞入荧光标记肿瘤碎片的能力相近，差异出现在抗原进入细胞后的加工和展示阶段。CARM1缺失后，蛋白酶体、抗原转运体TAP、MHC-Ⅰ抗原呈递通路等相关基因表达升高，细胞表面的抗原肽—MHC-Ⅰ复合物更多。

表观遗传学层面，CARM1的缺失重塑转录因子网络：cDC1中超过3000个染色质区域变得更开放，这些区域富集与cDC1活化相关的BATF3、BATF-Jun和NF-κB结合位点。CARM1缺失也降低由其直接靶向的PU.1:IRF8结合位点的染色质可及性。这种表观遗传重塑，推动了cDC1向高活性状态的转变。TGFβ下游的Smad2/3能结合CARM1编码基因的启动子区域，直接推动其转录。TGFβ处理后，cDC1呈递肿瘤抗原的能力下降，CARM1缺失可部分缓解这一抑制效应。

在MC38结肠癌和B16F10黑色素瘤小鼠模型中，只在cDC1中敲除CARM1编码基因，即可抑制肿瘤生长。敲除cDC1中的Carm1基因，能显著增强其将凋亡癌细胞的抗原呈递给CD8阳性T细胞的能力，促进T细胞活化和增殖。当与抗PD-1抗体联合时，疗效和生存获益进一步提高。

肿瘤免疫微环境中，CARM1缺失的肿瘤出现更多表达IFNγ、TNFα、颗粒酶B和Ki67的CD8阳性T细胞。cDC1在肿瘤内的数量增加，并有更多细胞迁移至肿瘤引流淋巴结。这种积累与成熟cDC1存活增强、凋亡减少有关，而非单纯由前体细胞大量增殖而来。

研究者探讨了将CARM1抑制剂，与MC38肿瘤的新抗原肽、GM-CSF和CpG佐剂共同使用的效果。与未加入抑制剂的疫苗相比，加入抑制剂增强了cDC1募集、抗原呈递和新抗原特异性CD8阳性T细胞扩增，并改善了小鼠肿瘤控制和生存。

研究者使用脐带血CD34阳性造血干细胞诱导出人源cDC1。敲除CARM1或使用CARM1抑制剂后，这些细胞的抗原呈递分子HLA-ABC和HLA-DR，趋化因子受体CCR7，及共刺激分子CD80和CD86表达升高。

体外共培养体系中，CARM1缺失的人源cDC1能更有效呈递携带NY-ESO-1的凋亡黑色素瘤细胞的抗原，使工程化NY-ESO-1特异性CD8阳性T细胞出现更多Ki67、IFNγ和TNFα信号，结果支持CARM1对cDC1的限制作用具有跨物种保守性。

Carm1缺陷cDC1使耐药肿瘤对PD-1抑制更敏感。局部注射CARM1小分子抑制剂联合新抗原疫苗，可增强新抗原特异性T细胞招募和扩增，实现更持久的肿瘤控制。该机制在人类cDC1中保守——CARM1失活或抑制剂处理可增强MHC-Ⅰ/Ⅱ和共刺激分子表达。

该研究显示，CARM1在肿瘤免疫中是cDC1功能的负调节因子，抑制或敲除该酶能显著增强cDC1的抗原交叉提呈能力，并促进其在肿瘤组织中的招募与激活，进而增强CD8阳性T细胞的抗肿瘤效力。该研究为通过精准调控DC优化肿瘤免疫治疗提供了参考，CARM1抑制剂联合新抗原疫苗或PD-1的组合策略，提供了新的路径。

（编译 王彬）