生育降低乳腺癌风险机制研究

澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心Hussain等研究发现，妊娠会在乳腺中诱导一群长期存在的组织驻留记忆样CD8阳性T细胞。这些细胞在小鼠乳腺出现肿瘤后获得杀伤功能，并参与抑制肿瘤生长。（Nat Immunol. 2026年7月3日在线版）

此前研究发现，足月妊娠女性罹患乳腺癌风险较低。妊娠会深刻改变乳腺的免疫环境，但妊娠结束后，这些改变是否会留下长期免疫记忆，帮助乳腺监视可能出现的异常细胞。组织驻留记忆T细胞为长期驻扎在特定组织中的免疫哨兵，与血液和淋巴器官间循环的T细胞相比，这些记忆样T细胞很少离开所在组织，一旦发现感染或异常细胞即在局部发挥作用。近年来发现组织驻留记忆T细胞对肿瘤免疫监视和控制发挥重要作用。三阴性乳腺癌中组织驻留记忆T细胞浸润与患者生存率较高相关。组织驻留记忆T细胞可对免疫检查点抑制剂产生反应，并表现出细胞毒活性增强。CD39阳性组织驻留记忆T细胞亚群与激素受体阳性乳腺癌预后较好相关。

研究者比较了生育和未生育小鼠，发现停止哺乳10周后，生育小鼠乳腺中仍存在更多CD8阳性T细胞，其中相当一部分同时表达CD69、CD103、CD49a、CXCR6和Hobit等组织驻留相关标志物。产后小鼠与未生育个体相比，乳腺组织驻留记忆T细胞含量显著较高。这些细胞出现于妊娠中期，哺乳后持续存在，并与乳腺上皮细胞密切相关，提示其依赖于上皮来源信号。

这种变化有明显的乳腺特异性，未在附近淋巴结、其他脂肪组织和小肠中看到同样的扩增。首次怀孕时较年轻的小鼠产生的相关T细胞更多，首次怀孕年龄较大的小鼠则明显减少。在人类乳腺组织中发现类似现象，比较生育女性和未生育女性的组织特征发现，生育女性的正常乳腺组织中含有更多CD8阳性T细胞，及同时表达CD69和CD103的CD8阳性T细胞，且这些细胞靠近乳腺上皮。

研究分析的生育女性都在30岁前完成分娩，且距离最后一次分娩已超过10年，意味着她们已度过妊娠后短期内乳腺癌风险升高的危险期。这些数据证实，妊娠留下的免疫变化可维持多年，可提供长期的抗肿瘤保护。

通过连续观察小鼠妊娠过程，研究者发现妊娠第6.5~7.5天时，乳腺中几乎看不到这群细胞；到第14.5天已明显增加，第18.5天达高峰。它们在哺乳期持续存在，停止哺乳10周后仍维持较高数量。上述时间点恰好对应乳腺腺泡大量形成的阶段，为了准备泌乳，乳腺导管会迅速分支，上皮细胞分化成能产生乳汁的腺泡，研究者怀疑乳腺结构发育本身可能就是建立局部免疫记忆的关键。

在乳腺腺泡发育受损的小鼠中，妊娠诱导的记忆样T细胞明显减少。即使没有怀孕，使用雌激素和孕激素诱导乳腺腺泡发育，或让雌鼠进入假孕状态，也能增加这群细胞。乳腺腺泡发育是诱导局部T细胞扩增的重要条件。

研究者进一步证实，组织驻留记忆T细胞依赖乳腺上皮细胞来源转化生长因子TGFβ和白细胞介素IL-15，这两种细胞因子仅在妊娠期间乳腺中的水平升高，肠、淋巴结、其他脂肪组织中的水平均未升高。乳腺腺泡发育受损或TGFβ和IL-15缺乏，可显著减少乳腺组织驻留记忆T细胞。值得注意的是，即使在非妊娠状态下，仅诱导乳腺腺泡生成就足以驱动组织驻留记忆T细胞显著增加。

妊娠期乳腺上皮细胞增加TGFβ和IL-15。TGFβ帮助T细胞形成组织驻留特征，IL-15则支持其生存和扩增。当敲除CD8阳性T细胞的TGFβ受体，或直接敲除IL-15编码基因时，乳腺中的CD69/CD103双阳性T细胞几乎消失。

单细胞转录组学分析表明，扩增的组织驻留记忆T细胞还比较复杂，主要由CD8αβ阳性（经典表现型，免疫检查点PD-1阳性，暗示受过抗原刺激）和CD8αα阳性（更像乳腺上皮内先天存在，肿瘤细胞杀伤力更强）两大类组成。CD8αα型细胞表达NK1.1和转录因子Helios，且表达更多的颗粒酶B，可能具有较强的先天样杀伤潜力；CD8αβ型细胞更多表达PD-1，提示它们可能经历过抗原刺激。

谱系追踪表明，在肿瘤发展过程中，这些组织驻留记忆T细胞能获得效应功能，其特征是产生颗粒酶B和IFNγ，并参与生育相关肿瘤控制。将EO771小鼠乳腺癌细胞植入生育和未生育小鼠的乳腺，发现生育小鼠的肿瘤生长较慢；缺乏淋巴细胞的NSG小鼠未表现出生育相关保护，说明淋巴细胞参与这一效应。肿瘤形成后，部分原先驻留在乳腺中的记忆样T细胞会在肿瘤微环境中发生状态转化，成为效应T细胞并获得强大的杀伤功能。与未生育小鼠相比，生育小鼠肿瘤中的CD8阳性T细胞表达更多颗粒酶B、IFNγ和TNF，具备更强的杀伤和炎症反应能力。

将产后小鼠组织驻留记忆T细胞耗竭，可消除乳腺肿瘤预防作用；而对未生育小鼠，增强白细胞介素受体IL-2Rβ信号通路，可诱发组织驻留记忆T细胞的产生，并产生乳腺肿瘤预防作用。清除生育小鼠的CD103阳性细胞，发现生育带来的肿瘤控制作用明显减弱，肿瘤中的CD8阳性T细胞数量和效应分子表达也随之下降。这支持记忆样T细胞参与肿瘤控制，它们可能负责召集和激活更多常规CD8阳性T细胞。

研究者尝试在未生育小鼠中人工建立类似的免疫状态。使用一种结合了抗PD-1抗体的工程化IL-2分子ANV600，特异性地在PD-1阳性细胞上激活并增强IL-2Rβ信号。处理后，未生育小鼠乳腺中的Hobit阳性CD69阳性T细胞增加；7天后再植入EO771肿瘤，肿瘤生长受到抑制，提示妊娠诱导的部分免疫变化可能通过药物模拟。

该研究表明，妊娠能针对乳腺诱发乳腺癌免疫预防机制，妊娠除短期改变激素和乳腺结构，还可能为乳腺留下长期驻守的免疫细胞，即使很多年后，一旦局部出现异常细胞，这些免疫细胞仍能较快发挥作用，并召集更多免疫细胞参与其中。人类乳腺中的这种保护机制还需要更进一步研究证实。未来或有必要开展针对未生育女性的乳腺癌免疫预防研究，尤其有乳腺癌家族史的高风险女性。

（编译 王彬）