外周血细胞外囊泡或可预测免疫治疗预后
德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心Gorgulho等研究证实，血液中携带PD-1、PD-L1和CTLA-4的细胞外囊泡是预测肝癌免疫治疗响应的无创标志物，能比传统影像学提前36~42周（近10个月）检测到获得性耐药。（Gut. 2026年8月6日在线版）
免疫检查点抑制剂已用于晚期肝细胞癌一线治疗中，但仅部分患者可从中受益，筛选获益人群及早检测耐药非常必要。晚期肝癌极少进行肿瘤组织活检，传统肿瘤组织病理检测临床应用受限，液态活检是希望。细胞外囊泡因携带源自亲本细胞的表面分子和活性组分，或具备预测潜力。
研究者开展了一项多中心临床研究，纳入279例肝癌患者，收集了677份纵向血样以及37份配对的组织标本。
在探索队列（40例）中，研究者对血液样本中的细胞外囊泡进行了分析，发现其平均粒径约120 nm，浓度达1.7×1011个/mL。多重免疫分析证实，PD-1、PD-L1和CTLA-4在小细胞外囊泡（sEVs）中显著富集。
在早期肝癌配对队列（37例）中，研究者匹配分析了血液样本和组织样本，发现血液EV中的免疫检查点（EV-ICs）水平与肿瘤组织微环境原位表达，除EV-PD-L1外均无直接相关。这表明外周血EV-ICs反映的是系统性免疫信号失衡，而非单纯肿瘤局部免疫状态的直接映射。
在治疗监测队列（202例）中，研究者分析了EV-ICs的预测效能。该队列包括接受免疫检查点抑制剂治疗的训练组（79例，402份纵向血样）和验证组（82例，146份纵向血样），以及接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的TKI对照组（41例，52份纵向血样）。
基于训练组数据，研究者锁定了预测患者疗效的基线阈值（PD-L1：23.05 pg/µg；PD-1：20.08 pg/µg；CTLA-4：15.1 pg/µg）。基线EV-ICs水平高表达的患者，其无进展生存期（PFS）显著缩短，高丰度的EV-ICs也与总生存期（OS）的缩短密切相关。TKI对照组中EV-ICs水平与疗效无显著关联，证实其是免疫治疗特异性的预测指标。其中，CTLA-4是单项表现最强的预测指标。在训练组中，EV-CTLA-4低丰度组的中位PFS长达16.1个月，而高丰度组仅为3.3个月，这一结论在验证组中得到了复验。
在治疗缓解者的随访中，可观察到其体内的EV-PD-1、EV-PD-L1和EV-CTLA-4水平在治疗6周和12周内显著下降。 在31例产生早期缓解但随后出现获得性耐药的患者中，9例患者具有长期连续监测数据，其血液中的EV-PD-1和EV-PD-L1提早36周开始爬升，EV-CTLA-4则提早42周飙升，远早于影像学（CT/MRI）判定疾病进展的时间。提示针对EV-ICs的血检能提早近10个月洞察免疫治疗耐药的发生。
研究者指出，通过治疗前的基线检测，可精准识别出高表达EV-ICs的耐药人群，规避不必要的临床毒性与经济负担。在治疗随访中，若监测到EV-ICs指标的异常回升，可在临床影像学显现出肿瘤进展前，提前约10个月进行干预（如联用靶向药物、调整剂量或加入巨噬细胞抑制剂等），在耐药暴发前干预以改善晚期肝癌患者的预后。
（编译 赵可心）
