国人研究绘制肝癌肺转移的时空多组学图谱

复旦大学附属中山医院与华大生命科学研究院团队，整合高分辨率空间转录组、单细胞RNA测序及染色质可及性分析等高精度多组学技术，系统描绘了肝癌细胞从进入肺组织、逃避免疫清除，到形成微转移灶并最终发展为宏观转移灶的完整时空演变过程。首次绘制了肝癌肺转移全过程的时空多组学图谱，并揭示了驱动转移复发的关键细胞状态和免疫逃逸机制。（Science. 2026年7月30日在线版）

由于早期转移细胞数量稀少、状态短暂，又很难从患者体内连续取样，以往研究看到的往往是已经形成的成熟转移灶，难以还原肿瘤细胞最初如何逃过免疫清除，并改造周围环境。为了捕捉这段转瞬即逝的过程，研究者将小鼠肝癌细胞注入免疫功能正常的小鼠体内，分别在15分钟、1小时、4小时、12小时、24小时、2天、8天、21天和35天采集肺组织。

这九个时间点覆盖了肿瘤细胞抵达肺部、被免疫系统清除、形成微小转移灶及扩展为大转移灶的全过程。研究者结合空间转录组、单细胞RNA测序、染色质开放性和组蛋白修饰分析，追踪肿瘤细胞从进入肺部到最终形成转移灶的全过程，构建了覆盖肿瘤细胞与微环境动态变化的高分辨率时空多组学图谱。

研究发现，肿瘤转移并非简单的持续增长的过程，经历从肿瘤细胞初次入侵引起局部应激的播散期，到免疫系统杀灭大部分入侵肿瘤细胞的清除期，随后极少数肿瘤细胞死里逃生进入微转移静息期，逃避免疫监视而蛰伏，最终在局部免疫微环境被改造后进入转移扩散期，休眠的肿瘤细胞苏醒并重新增殖，最终形成可检测到的转移灶。

研究从连续时空维度揭示了肿瘤远处转移过程中播散—清除—休眠—扩增的动态演变规律，揭示了肿瘤细胞与免疫微环境之间博弈过程。少量肿瘤细胞能在免疫系统围剿下幸存并定植成瘤，基于两大调控机制。残存肿瘤细胞中，一种编码丝氨酸合成代谢酶的基因Phgdh异常活跃，通过调控H3K27me3修饰水平，关闭了向免疫系统发出信号的通道，使得肿瘤细胞能在远端组织中顺利潜伏成为日后形成转移灶的种子。肿瘤细胞主动招募一类特殊的巨噬细胞（CX3CR1间质巨噬细胞），削弱局部的抗肿瘤免疫能力，还释放生长因子，促使休眠的肿瘤细胞快速扩增并形成成熟转移灶。

研究提示，在肿瘤细胞转移的潜伏期，通过靶向抑制PHGDH相关通路（如敲除Phgdh基因、降低H3K27me3的修饰水平以降低其效果），可使机体免疫系统重新发现并消灭肿瘤细胞。在转移暴发前夕，可切断肿瘤细胞召唤巨噬细胞的信号通路（如阻断 CX3CL1—CX3CR1 招募通路），或直接清除CX3CR1间质巨噬细胞，破坏肿瘤转移灶形成。

不过，这些结论主要来自肝癌细胞在小鼠肺内定植的实验模型，虽然研究者使用自发转移模型和多种肿瘤细胞进行了补充验证，它仍不能完全模拟患者体内复杂而漫长的自然转移过程。相关表观遗传药物和巨噬细胞干预，也尚未被证明能够预防患者转移。

该研究不仅定义了癌细胞转移定植的时间路线图，还发现了PHGDH—H3K27me3轴等具有潜力的治疗靶点，创新性提出肝癌分阶段抗转移治疗的全新策略，为肿瘤抗转移治疗和患者分层精细化管理提供了理论支撑。

（编译 王瑾）